6.2.1 Obecné články lékových forem
Auricularia
Ušní přípravky
Jsou to tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené pro vkapávání, rozprašování, insuflaci a aplikaci do zevního zvukovodu nebo k ušnímu výplachu.
Ušní přípravky obvykle obsahují jednu nebo více léčivých látek ve vhodném vehikulu. Mohou obsahovat pomocné látky, např. k úpravě osmotického tlaku nebo viskozity, úpravě nebo stabilizaci hodnoty pH, ke zvýšení rozpustnosti účinných látek, stabilizaci přípravku nebo k zajištění odpovídajících protimikrobních vlastností. Tyto pomocné látky neovlivňují nepříznivě léčebný účinek přípravku a v používaných koncentracích nejsou příčinou toxicity nebo přílišné místní dráždivosti.
Přípravky pro aplikaci do poškozeného ucha, obzvláště pokud je perforován ušní bubínek nebo jsou-li aplikovány před chirurgickým zákrokem, jsou sterilní, bez protimikrobních přísad a jsou dodávány v jednodávkových obalech.
Pokud není předepsáno a schváleno jinak, vodné ušní přípravky dodávané ve vícedávkových obalech obsahují vhodné protimikrobní přísady ve vhodné koncentraci, kromě případu, kdy samotný přípravek má přiměřené protimikrobní vlastnosti.
Obaly pro ušní přípravky obvykle vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů ušních přípravků:
- ušní kapky a spreje,
- polotuhé ušní přípravky,
- zásypy do ucha,
- ušní omývadla,
- ušní tampony s léčivy.
Výroba
Při vývoji ušního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení ochranných vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních látek (5.1.3).
Při výrobě, balení, skladování a distribuci ušních přípravků je vhodným způsobem zajištěna jejich mikrobiální čistota; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Sterilní ušní přípravky jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Při výrobě ušních přípravků obsahujících dispergované částice se používají měření k zajištění vhodné a kontrolované velikosti částic pro určené použití.
Zkoušení
Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech. Je-li přípravek sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název jednotlivých protimikrobních přísad,
- zda je přípravek sterilní.
Otoguttae, Praeparata auricularia pro aerodispersione
Ušní kapky, ušní spreje
Synonyma. Kapky do ucha, Aerodispersiones auriculares
Jsou to roztoky, emulze nebo suspenze jedné nebo více léčivých látek v kapalině (např. ve vodě, v glykolu nebo v oleji) vhodné k aplikaci do zevního zvukovodu, bez nežádoucího tlaku na ušní bubínek. Mohou být aplikovány do zvukovodu také jako tekutinou napuštěný tampon.
Emulze mohou vykazovat oddělování fází, ale jsou snadno protřepáním znovu homogenizovatelné. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno protřepáním rozptýlit; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby umožňovala podání správné dávky.
Ušní kapky a spreje jsou obvykle dodávány ve vícedávkových obalech opatřených vhodným aplikátorem. Pokud jsou spreje dodávány v tlakových obalech, vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.
Auricularia semisolida
Polotuhé ušní přípravky
Jsou určeny k aplikaci do zevního zvukovodu, v případě potřeby jako tampon napuštěný přípravkem.
Polotuhé ušní přípravky vyhovují požadavkům uvedeným v článku Unguenta.
Jsou dodávány v obalech doplněných vhodným aplikátorem.
Pulveres auriculares
Zásypy do ucha
Synonymum. Prášky do ucha
Vyhovují požadavkům článku Pulveres adspersorii.
Jsou dodávány v obalech s vhodným zařízením umožňujícím aplikaci nebo insuflaci.
Lotiones auriculares
Ušní omývadla
Jsou to přípravky určené k očištění zevního zvukovodu, obvykle jako vodné roztoky s hodnotou pH ve fyziologickém rozmezí.
Ototampona medicata
Ušní tampony s léčivy
Jsou určeny k aplikaci do zevního zvukovodu. Vyhovují požadavkům článku Tampona medicata.
Capsulae
Tobolky
Synonymum. Kapsle
Požadavky tohoto článku se netýkají nutně tobolek určených pro jiné než perorální podání. Požadavky vztahující se na tyto přípravky lze nalézt v jiných článcích, např. Rectalia a Vaginalia.
Jsou to tuhé přípravky s tvrdými nebo měkkými obaly různých tvarů a velikostí, obvykle obsahující jednu dávku léčivé látky. Jsou určeny pro perorální podání.
Obaly tobolek jsou vyráběny z želatiny nebo jiných látek, jejich konzistence se může upravovat přídavkem glycerolu nebo sorbitolu a podobných látek. Lze používat pomocné látky, jako jsou povrchově aktivní látky, opakní přísady, protimikrobní látky, sladidla, barviva schválená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady. Tobolky mohou být na povrchu označené.
Obsah tobolek může mít tuhou, tekutou nebo polotuhou konzistenci. Obsahují jednu nebo více léčivých látek s pomocnými látkami (nebo bez nich), jako jsou rozpouštědla, plniva, látky kluzné a rozvolňovadla. Obsah tobolek nezpůsobuje narušení obalu. Obal tobolek je však narušován trávicími šťávami, přičemž se uvolní obsah tobolek.
Obaly pro tobolky obvykle vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů tobolek:
- tvrdé tobolky,
- měkké tobolky,
- enterosolventní tobolky,
- tobolky s řízeným uvolňováním.
Výroba
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci tobolek se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, tobolky s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo nižším než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více účinných látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají výše uvedeným podmínkám. Zkouška se nevztahuje na přípravky multivitaminové a se stopovými prvky.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Tobolky vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené účinné látky, neprovádí se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Disoluce. Použije se jedna ze zkoušek ve stati Zkouška disoluce pevných jednodávkových lékových forem (2.9.3).
Je-li předepsána zkouška disoluce, neprovádí se zkouška rozpadavosti.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, při teplotě nepřesahující 30 °C.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název jednotlivých protimikrobních přísad.
Capsulae durae
Tvrdé tobolky
Obal tvrdých tobolek se skládá ze dvou předem vyrobených válcovitých částí, jejichž jeden konec je zakulacený a uzavřený, druhý je otevřený.
Výroba
Léčivá látka (látky) obvykle v tuhé formě (prášky nebo granuláty) je naplněna do jedné části obalu, který se uzavře nasazením víčkové části. Pevnost uzávěru může být zvýšena vhodnými prostředky.
Zkoušení
Rozpadavost. Tvrdé tobolky vyhovují zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1). Použije se voda R jako tekutina. Je-li předepsáno a schváleno, použije se místo vody kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l RS nebo žaludeční šťáva umělá R jako tekuté prostředí. Jestliže tobolky plavou na hladině, lze přidat disky. Není-li předepsáno a schváleno jinak, přístroj pracuje 30 min a pak se hodnotí stav tobolek. Tobolky vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tobolek.
Capsulae molles
Měkké tobolky
Obal měkkých tobolek je silnější než u tvrdých tobolek. Obaly jsou tvořeny jednou částí a mají různé tvary.
Výroba
Měkké tobolky se obvykle formují, plní a uzavírají v jednom pracovním procesu, ale pro použití ex tempore může být obal vyroben předem. Léčivá látka může být součástí materiálu obalu.
Kapaliny mohou být uzavřeny přímo. Tuhé látky jsou obvykle rozpuštěny nebo dispergovány ve vhodné pomocné látce, takže tvoří roztok nebo disperzi pastovité konzistence.
Vzhledem k vlastnostem materiálů a kontaktních povrchů může docházet k částečné migraci složek z obsahu tobolky do obalu a naopak.
Zkoušení
Rozpadavost. Měkké tobolky vyhovují zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1). Použije se voda R jako tekutina. Je-li předepsáno a schváleno, použije se místo vody kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l RS nebo žaludeční šťáva umělá R jako tekuté prostředí. Do trubic se přidají disky. Tekuté léčivé látky nacházející se v tobolkách mohou narušovat disk. Za těchto okolností, a je-li schváleno, se disk nepoužije. Není-li předepsáno a schváleno jinak, přístroj pracuje 30 min a pak se hodnotí stav tobolek. Jestliže se při zkoušce tobolky přilepily k diskům, zkoušku nelze hodnotit, opakuj e se zkouška s dalšími šesti tobolkami bez použití disků. Tobolky vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tobolek.
Capsulae enterosolventes
Enterosolventní tobolky Synonymum.
Acidorezistentní tobolky
Je to zvláštní druh přípravků s řízeným uvolňováním. Odolávají působení žaludeční šťávy a uvolňují léčivou látku (látky) ve střevní šťávě. Připravují se z tvrdých nebo měkkých tobolek s enterosolventním obalem nebo naplněním tobolek zrněnými prášky nebo částicemi s enterosolventním obalem.
Výroba
Použije se vhodná zkouška k prokázání příslušného uvolňování léčivé látky (látek) z tobolek naplněných zrněnými prášky nebo částicemi s enterosolventním obalem.
Zkoušení
Rozpadavost. U tobolek s enterosolventním obalem se provádí zkouška rozpadavosti (2.9.1) v následujícím provedení. Jako tekutina se použije kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l RS. Přístroj se nechá pracovat bez disků 2 h nebo předepsanou a schválenou dobu a hodnotí se stav tobolek. Doba rezistence vůči kyselému prostředí se mění podle složení zkoušených tobolek. Obvykle jsou to 2 h až 3 h, ale i při schválení odchylky není menší než 1 h. Žádná z tobolek nevykazuje známky rozpadu nebo trhliny dovolující únik obsahu. Kyselina se nahradí tlumivým roztokem fosforečnanovým o pH 6,8 a do každé trubice se přidá disk. Přístroj pracuje 60 min a hodnotí se stav tobolek. Jestliže se při zkoušce tobolky přilepily k diskům, zkoušku nelze hodnotit, opakuje se zkouška s dalšími šesti tobolkami bez disků. Tobolky vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tobolek.
Capsulae cum liberatione modificata
Tobolky s řízeným uvolňováním
Synonymum. Tobolky s modifikovanou liberací
Jsou to tvrdé nebo měkké tobolky, jejichž obsah nebo obal nebo obojí obsahují vybrané pomocné látky, anebo jsou vyrobeny zvláštním postupem umožňujícím modifikovat rychlost nebo místo uvolňování léčivé látky (látek).
Výroba
Použije se vhodná zkouška k prokázání příslušného uvolňování léčivé látky (látek).
Emplastra transcutanea
Transdermální náplasti
Jsou to flexibilní farmaceutické přípravky různých velikostí obsahující jednu nebo více léčivých látek. Jsou určeny k aplikaci na neporušenou pokožku. Z transdermální náplasti uvolněné léčivé látky se po přechodu kožní bariérou dostávají do systémového oběhu.
Transdermální náplasti se obvykle skládají z vnější krycí vrstvy, zásobníku (matrice) s léčivem (léčivy) a ochranné odstranitelné vrstvy, která se před podáním transdermální náplasti odstraní.
Krycí vrstva je nepropustná pro léčivou látku (látky) a obvykle i pro vodu a je nosičem i ochranou pro přípravek. Tato vrstva může mít stejný nebo větší rozměr než zásobník s léčivou látkou. Ve druhém případě je přesahující okraj krycí vrstvy potřen adhezivními látkami, které po přitlačení zajistí přilnutí náplasti ke kůži.
Zásobník obsahuje léčivou látku (látky) a pomocné látky, jako jsou stabilizátory, solubilizátory nebo látky upravující rychlost uvolňování a zvyšující transdermální absorpci léčivých látek. Může zde být jednovrstevná nebo vícevrstevná tuhá nebo polotuhá matrice. Složení a struktura matrice ovlivňují difúzi léčivé látky (látek) do kůže. Zásobník někdy rovněž obsahuje adhezivní látky, které po přitlačení zajistí přilnutí náplasti ke kůži. Přípravek může mít charakter polotuhé matrice, na jejíž jedné straně je membrána, která řídí uvolňování a difuzi léčivé látky (látek) ze zásobníku. Adhezivní látky v tomto případě mohou být naneseny na část membrány nebo celou membránu nebo pouze okolo okraje membrány na krycí vrstvě.
Po přiložení na suchou čistou a nenarušenou kůži transdermální náplast po jemném přitlačení dlaní nebo prsty pevně přilne ke kůži. Lze ji odloupnout bez většího poškození pokožky. Náplast nesmí kůži dráždit nebo alergizovat ani po opakovaných aplikacích.
Ochranná odstranitelná vrstva je tvořena obvykle plastickým nebo kovovým materiálem. Při odstraňování se neodtrhuje zásobník (matrice nebo rezervoár) nebo adhezivní vrstva z náplasti.
Transdermální náplasti se obvykle balí jednotlivě do uzavřených sáčků.
Výroba
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci se využívá vhodných prostředků k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, transdermální náplasti vyhovují zkoušce C na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem.
Disoluce. Použije se vhodná zkouška k prokázání příslušného uvolňování léčivé látky (látek), např. jedna ze zkoušek popsaných ve stati Zkouška disoluce pro transdermální přípravky (2.9.4). Podle složení, rozměrů a tvaru náplasti se použije disková nebo průtoková metoda nebo metoda rotujícího válce.
Lze použít membránu z různých materiálů, např. z porézní celulosy nebo silikonů. Neobsahuje však látky, které by bránily její funkci (např. mastnotu). Před zkouškou je možné připravit membránu vhodným způsobem, např. uložením na 24 hodin do média použitého při zkoušce. Membrána se umístí na povrch náplasti v místě uvolňování tak, aby nevznikly vzduchové bubliny.
Podmínky a hodnocení zkoušky schvaluje oprávněná autorita.
Uchovávání
Při pokojové teplotě, není-li uvedeno jinak.
Označování
V označení, kde je to vhodné, se uvede celkové množství léčivé látky (látek) v náplasti, dávka uvolněná za jednotku času a velikost plochy, z níž se léčivá látka uvolňuje.
Extracta
Extrakty
Extrakty jsou koncentrované, tekuté, tuhé nebo polotuhé přípravky, obvykle připravované z usušených rostlinných nebo živočišných drog. U některých může být extrahovaná látka předem upravena, např. inaktivací enzymů, rozdrobněním nebo odtučněním.
Extrakty se připravují macerací, perkolací nebo jinými vhodnými validovanými metodami za použití lihu nebo jiného vhodného vyluhovadla. Po extrakci, je-li třeba, se odstraní nežádoucí látky.
Příprava
Perkolací. Je-li třeba, rozdrobní se výchozí droga na částice vhodné velikosti, důkladně se promíchá s částí předepsaného vyluhovadla a nechá se potřebnou dobu stát. Pak se převede do perkolátoru a perkoluje se pomalu tak, aby byl materiál vždy překryt vyluhovadlem. Zbytek drogy po extrakci se vylisuje a získaná tekutina se spojí s perkolátem.
Macerací. Není-li předepsáno jinak, rozdrobní se výchozí droga na částice vhodné velikosti, promíchá se důkladně s předepsaným vyluhovadlem a nechá se stát v uzavřené nádobě potřebnou dobu. Zbytek drogy po extrakci se oddělí od vyluhovadla, a je-li třeba, vylisuje se. V tomto případě se obě tekutiny spojí.
Úprava na žádanou konzistenci se provede vhodnými metodami, obvykle za sníženého tlaku a za teploty, při které je co nejmenší nebezpečí rozkladu účinných látek. Zbytek vyluhovadla v extraktu nepřekračuje předepsaný limit.
Standardizované extrakty se upraví na definovaný obsah látek použitím vhodných inertních látek nebo použitím jiného extraktu z téhož rostlinného nebo živočišného materiálu použitého při přípravě.
Extracta fluida
Extrakty tekuté
Jsou to tekuté přípravky, u nichž obvykle jeden hmotnostní nebo objemový díl extraktu odpovídá jednomu hmotnostnímu dílu použité suché drogy. Tyto přípravky jsou upraveny, je-li třeba tak, že vyhovují požadavkům na obsah vyluhovadla, na obsah účinných látek nebo na zbytek po odpaření.
Tekuté extrakty se připravují metodami výše popsanými jen za použití lihu vhodné koncentrace nebo vody nebo rozpuštěním polotuhých nebo suchých extraktů v jednom z těchto rozpouštědel, a je-li třeba, zfiltrují se. Při kterémkoli způsobu přípravy mají extrakty srovnatelné složení.
Stáním se může vytvořit slabý sediment, pokud se složení významně nezmění.
Tekuté extrakty mohou obsahovat vhodné protimikrobní přísady.
Zkoušení
Relativní hustota (2.2.5). Tekuté extrakty vyhovují požadavkům předepsaným v příslušných článcích.
Obsah ethanolu (2.9.10). U tekutých lihových extraktů se provádí stanovení obsahu ethanolu.
Obsah ethanolu vyhovuje předepsaným požadavkům.
Methanol a 2-propanol (2.9.11). Tekuté lihové extrakty neobsahují více než 0,05 % (V/V) methanolu a ne více než 0,05 % (V/V) 2-propanolu, není-li předepsáno jinak.
Zbytek po odpaření. Tekuté extrakty vyhovují požadavkům předepsaným v příslušných článcích. Do odpařovací misky s plochým dnem o průměru 50 mm a výšce asi 30 mm se rychle převede 2,00 g nebo 2,0 ml zkoušeného extraktu. Odpaří se do sucha na vodní lázni a suší se 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Nechá se vychladnout v exsikátoru nad oxidem fosforečným R a zváží se. Výsledek se vyjádří v hmotnostních procentech nebo v gramech na litr.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněny před světlem.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název rostlinné nebo živočišné drogy použité k přípravě,
- kde je to vhodné, zda byl použit čerstvý rostlinný nebo živočišný materiál,
- název vyluhovadla a koncentrace ethanolu v procentech (V/V) použitého k přípravě,
- kde je to vhodné, koncentrace ethanolu (V/V) v konečném extraktu,
- obsah účinných látek nebo poměr výchozí drogy ke konečnému extraktu,
- název a koncentrace každé použité protimikrobní přísady.
Extracta semisolida
Extrakty polotuhé
Synonyma. Extracta tenuia et spissa, extrakty řídké a husté
Tyto přípravky mají polotuhou konzistenci, přechodnou mezi tekutými a suchými extrakty. Získávají se postupným odpařováním vyluhovadla užitého při přípravě. Používá se výhradně líh vhodné koncentrace nebo voda. Zbytek po odpaření je obvykle nejméně 70 %. Mohou obsahovat vhodné protimikrobní přísady.
Zkoušení
Zbytek po odpaření. Kde je to vhodné, polotuhý extrakt vyhovuje požadavkům příslušného článku. Do odpařovací misky s plochým dnem o průměru 50 mm a výšce asi 30 mm se rychle odváží 2,00 g zkoušeného extraktu. Odpaří se do sucha na vodní lázni a suší se 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Nechá se vychladnout v exsikátoru nad oxidem fosforečným R a zváží se. Výsledek se vyjádří v hmotnostních procentech.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněny před světlem.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název rostlinné nebo živočišné drogy použité k přípravě,
- kde je to vhodné, zda byl použit čerstvý rostlinný nebo živočišný materiál,
- název vyluhovadla a koncentrace ethanolu v procentech (V/V) použitého k přípravě,
- obsah účinných látek nebo poměr výchozí drogy ke konečnému extraktu,
- název a koncentrace každé přidané protimikrobní přísady.
Extracta sicca
Suché extrakty
Jsou to tuhé přípravky získané odpařením vyluhovadla použitého při přípravě. Sušina je obvykle nejméně 95 %. Mohou obsahovat vhodné inertní látky.
Standardizované suché extrakty jsou upraveny na předepsaný obsah účinných látek vhodnými inertními látkami nebo suchými extrakty z rostlinných nebo živočišných drog použitých při přípravě.
Kde je to vhodné, je v příslušných článcích uvedena zkouška na obsah zbytkových rozpouštědel.
Zkoušení
Ztráta sušením (2.2.32). Suché extrakty vyhovují požadavku předepsanému v příslušných článcích. Do odpařovací misky s plochým dnem o průměru asi 50 mm a výšce asi 30 mm se rychle odváží 0,50 g jemně práškovaného zkoušeného extraktu. Suší se 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Po vychladnutí v exsikátoru nad oxidem fosforečným R se zváží. Výsledek se vyjádří v hmotnostních procentech.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech, chráněny před světlem.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název a množství použité inertní látky,
- název rostlinné nebo živočišné drogy použité k přípravě,
- kde je to vhodné, zda byl použit čerstvý rostlinný nebo živočišný materiál,
- název vyluhovadla a obsah ethanolu v procentech (V/V) použitého k přípravě,
- obsah účinných látek nebo poměr výchozí drogy ke konečnému suchému extraktu.
Granula
Zrněné prášky
Synonyma. Pulveres granulati, granule, zrnka, granuláty
Požadavky na zrněné prášky určené k přípravě perorálních roztoků nebo suspenzí jsou uvedeny v článku Liquida peroralia. Kde je předepsáno a schváleno jinak, nevztahují se požadavky tohoto článku na zrněné prášky pro veterinární použití.
Jsou to léčivé přípravky tvořené z pevných, suchých shluků částic prášků dostatečně odolných při mechanickém namáhání. Jsou určeny k vnitřnímu použití. Jsou polykány přímo nebo žvýkány nebo se před podáním rozpustí nebo rozmíchají ve vodě nebo jiné vhodné tekutině.
Zrněné prášky obsahují jednu nebo více léčivých látek s pomocnými látkami nebo bez nich, a je-li potřebné, barviva povolená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady.
Zrněné prášky jsou jednodávkové (dělené) nebo vícedávkové (nedělené) přípravky. Jednotlivá dávka u vícedávkového přípravku se podává pomocí odměrky či jiné pomůcky umožňující odměření předepsaného množství. Každá dávka jednodávkového zrněného práškuje v jednotlivém obalu, např. v sáčku, papírovém váčku nebo lahvičce.
Obaly pro zrněné prášky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů zrněných prášků:
- šumivé zrněné prášky,
- obalené zrněné prášky,
- enterosolventní zrněné prášky,
- zrněné prášky s řízeným uvolňováním.
Výroba
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci zrněných prášků se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, jednodávkové zrněné prášky s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více léčivých látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají výše uvedeným podmínkám. Zkouška se nevyžaduje pro přípravky multivitaminové a se stopovými prvky.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Jednodávkové zrněné prášky vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené léčivé látky, neprovádí se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech. Obsahuje-li přípravek prchavé látky, uchovává se ve vzduchotěsných obalech.
Granula effervescentia
Šumivé zrněné prášky
Jsou to neobalené zrněné prášky obvykle obsahující kyseliny a uhličitany nebo hydrogenuhliěitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určeny k rozpouštění nebo dispergaci ve vodě před podáním.
Zkoušení
Zkouška rozpadavosti. Jedna dávka šumivých zrněných prášků se přenese do nádoby s 200 ml vody R při teplotě 15 °C až 25 °Ca sleduje se vznik bublinek. Když se zastaví uvolňování plynu od jednotlivých zrnek, zrněný prášek má být rozpadlý, a to buď rozpuštěný, nebo dispergovaný ve vodě. Zkouška se opakuje s pěti dalšími dávkami. Přípravek vyhovuje, když každá ze šesti zkoušených dávek se rozpadla do 5 min.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech.
Granula obducta
Obalené zrněné prášky
Jsou to obvykle vícedávkové přípravky obsahující zrna obalená nebo potažená jednou nebo více vrstvami směsí různých pomocných látek.
Výroba
Látky používané k obalování se obvykle nanášejí ve formě roztoku nebo suspenze za podmínek umožňujících odpaření rozpouštědla.
Zkoušení
Disoluce. Použije se vhodná zkouška k prokázání vhodného uvolňování léčivé látky (látek), např. jedna ze zkoušek popsaných ve stati Zkouška disoluce pevných jednodávkových lékových forem (2.9.3).
Granula enterosolventia
Enterosolventní zrněné prášky
Synonymum. Acidorezistentní zrněné prášky
Jsou to přípravky s řízeným uvolňováním odolné vůči žaludeční šťávě a uvolňující léčivou látku (látky) ve střevní šťávě. Těchto vlastností je dosaženo obalením zrn acidorezistentním materiálem nebo jinými vhodnými prostředky.
Výroba
Požadované uvolňování léčivé látky (látek) nebo přísad se ověří vhodnou zkouškou.
Granula cum liberatione modificata
Zrněné prášky s řízeným uvolňováním
Synonymum. Zrněné prášky s modifikovanou liberací
Jsou tvořeny obalenými nebo neobalenými zrny připravenými pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů použitých samostatně nebo v kombinaci tak, aby se dosáhla vhodná rychlost uvolňování nebo místo uvolňování léčivých látek.
Výroba
Požadované uvolňování léčivé látky (látek) nebo přísad se prokáže vhodnou zkouškou.
Immunosera ad usum humanum
Imunní séra pro humánní použití
Ustanovení tohoto článku jsou určena pro použití v souvislosti s články na imunní séra pro humánní použití. Tyto požadavky se nevztahují nutně na imunní séra, která nejsou předmětem těchto článků.
Jsou to puntíkované přípravky obsahující imunoglobuliny získané ze séra imunizovaných zvířat. Imunoglobuliny mají schopnost specificky neutralizovat hadí jedy nebo toxiny vytvářené bakteriemi nebo se specificky navazovat na bakterie, viry nebo jiné antigeny.
Výroba
Imunní séra se získávají ze zdravých zvířat imunizovaných vstříknutím vhodných toxinů nebo toxoidů, hadích jedů, suspenzí mikroorganismů nebo jinými antigeny. V průběhu imunizace nesmějí být zvířata léčena penicilinem. Globuliny obsahující imunizující látky se mohou získat ze séra působením enzymů a frakcionovanou precipitací nebo jinými chemickými nebo fyzikálním i metodami.
Může se přidat vhodná protimikrobní konzervační látka, která se přidává vždy, když se přípravky vydávají ve vícedávkových obalech. Konečné sterilní výrobky se asepticky plní do sterilních nádobek, které se potom uzavřou tak, aby se vyloučila kontaminace.
Přípravky se mohou lyofílizovat postupem, který sníží obsah vody v konečném výrobku na nejvýše 1,0 %.
Imunní séra připravená působením enzymů a frakcionovanou precipitací jsou nejstabilnější při pH 6. Metoda jejich přípravy je taková, aby přípravky s tímto pH po jednom roce uchovávání při 20 °C neztratily více než 5 % a při 37 °C nejvýše 20 % své účinnosti.
Výrobní metoda se validuje, aby se prokázalo, že výrobek, bude-li zkoušen, vyhoví zkoušce na neškodnost imunních sér a vakcín pro humánní použití (2.6.9).
Vlastnosti
Imunní séra jsou téměř bezbarvé nebo velmi slabě žluté tekutiny bez zákalu a téměř bez pachu s výjimkou pachu přidané protimikrobní konzervační látky. Lyofilizované přípravky j sou bílé neb o světle žluté povlaky nebo prášky snadno rozpustné ve vodě na bezbarvé nebo světle žluté roztoky se stejnými vlastnostmi jako odpovídající tekuté přípravky.
Zkoušky na čistotu
Následující požadavky se vztahují na tekuté a rozpuštěné lyofilizované přípravky.
Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 7,0.
Cizí bílkoviny. Při precipitačních zkouškách se specifickými antiséry se prokáže přítomnost pouze bílkoviny deklarovaného živočišného druhu.
Celkové bílkoviny. Nejvýše 170 g/l. Provede se stanovení dusíku mineralizací s kyselinou sírovou (2.5.9) a výsledek se násobí faktorem 6,25.
Albuminy. Nejvýše stopy albuminu při elektroforetickém stanovení, pokud není v článku předepsáno jinak.
Fenol (2.5.15). Pokud přípravky obsahují fenol, jeho koncentrace nepřesahuje 2,5 g/l.
Sterilita (2.6.1). Vyhovují zkoušce na sterilitu.
Stanovení účinnosti
Provede se biologické stanovení účinnosti, jak je uvedeno v článku, a pokud je to vhodné, vyjádří se výsledek v mezinárodních jednotkách v mililitru.
Uchovávání
Uchovávají se při teplotě (5 ± 3) °C. Tekutá imunní séra se chrání před mrazem.
Doba použitelnosti. Stanoví se z výsledku počátečního stanovení účinnosti a vztahuje se na přípravky uchovávané za předepsaných podmínek.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název přípravku,
- počet mezinárodních jednotek v mililitru, pokud je to vhodné,
- číslo šarže nebo jiný údaj,
- způsob podání,
- podmínky uchovávání,
- doba použitelnosti; jedině u nádobek 1 ml nebo menších, pokud jsou baleny jednotlivě, může být doba použitelnosti ze značení na nádobce vypuštěna za předpokladu, že je uvedena na vnějším obalu a na štítku vnějšího obaluje uvedeno, že nádobka musí být uchovávána ve vnějším obalu až do použití,
- zvířecí druh, z něhož byl přípravek vyroben,
- název a množství protimikrobní konzervační látky nebo jiné přidané látky,
- označení látky, jež by mohla vyvolat nežádoucí účinek, a jaké jsou kontraindikace přípravku.
- pro lyofilizované přípravky:
- název nebo složení a objem přiloženého rozpouštědla,
- pokyn k použití přípravku ihned po rozpuštění,
- jméno a adresa výrobce.
Immunosera ad usum veterinarium
Imunní séra pro veterinární použití
Ustanovení tohoto článku jsou určena pro použití v souvislosti s lékopisnými články na imunní séra pro veterinární použití. Tyto požadavky se nevztahují nutně na imunní séra, která nejsou předmětem těchto článků.
Jsou to přípravky obsahující imunoglobuliny, které mají schopnost specificky neutralizovat toxiny nebo se specificky vázat s antigeny použitými při jejich přípravě. Jsou buď nativní, nebo purifikované.
Výroba
Získávají se ze séra zdravých zvířat imunizovaných vstříknutím toxinů nebo toxoidů, hadích jedů, virů, suspenzí mikroorganismů nebo jinými vhodnými antigeny. Pokud se v průběhu imunizace použije penicilín, zvířata se vykrvácejí až za 8 dní po jeho posledním podání. Mohou se přidat vhodné protimikrobní konzervační látky, které se přidávají vždy, když se přípravek vydává ve vícedávkových obalech.
Pro purifikované přípravky: globuliny obsahující imunní látky se získávají z nativních imunních sér enzymatickým působením a frakcionovanou precipitací nebo jinými chemickými nebo fyzikálními metodami. Purifikované přípravky jsou nejstabilnější při pH 6.
Vlastnosti
Imunní séra jsou tekutiny různé barvy podle metody přípravy. Rozplňují se asepticky do sterilních nádob, které se pak uzavírají. Lyofilizované tvoří povlaky nebo prášky, jež se rozpouštějí ve vodě.
Zkoušky na čistotu
Následující požadavky se vztahují na tekuté přípravky a na rozpuštěné lyofilizované přípravky.
Hodnota pH (2.2.3). Nativní přípravky 7,0 až 8,0; purifikované přípravky 6,0 až 7,0.
Cizí bílkoviny. Při precipitačních zkouškách se specifickými antiséry se prokážou výhradně jen bílkoviny toho živočišného druhu, který byl použit k přípravě.
Albuminy. Purifikované přípravky vyhovují zkoušce na albuminy. Pokud není v článku předepsáno jinak, obsahují purifikovaná imunní séra zkoušená elektroforézou nejvýše jen stopy albuminu.
Celkové bílkoviny. Nejvýše 170 g/l. Provede se stanovení dusíku mineralizací s kyselinou sírovou (2.5.9) a výsledek se násobí faktorem 6,25.
Fenol (2.5.15). Pokud přípravky obsahují fenol, jeho koncentrace nepřesahuje 5 g/l.
Sterilita (2.6.1). Zkoušené přípravky vyhovují zkoušce na sterilitu. Pokud objem tekutiny v nádobě přesahuje 100 ml, použije se pokud možno membránové filtrace a živné půdy se inkubují nejméně 14 dní. Když se nemůže použít metoda membránové filtrace, smí se použít metoda přímého očkování.
Pokud je objem tekutiny v nádobě 20 ml nebo více, očkuje se do každé živné půdy nejméně buď 10 % obsahu, nebo 5 ml, podle toho, co je méně. Vhodný počet zkoušených vzorků je 1 % z šarže, nejméně však 4 a nejvíce 10 vzorků (2.6.1).
Stanovení účinnosti
Provede se biologické stanovení účinnosti, jak je uvedeno v článku, a výsledek se vyjádří v mezinárodních jednotkách na mililitr, pokud tyto jednotky existují.
Uchovávání
Chráněny před světlem při teplotě (5 ± 3) °C. Tekuté přípravky se chrání před mrazem.
Doba použitelnosti. Stanoví se z výsledku počátečního stanovení účinnosti a vztahuje se na přípravky uchovávané za předepsaných podmínek.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název přípravku,
- "pro veterinární použití",
- počet mezinárodních jednotek v mililitru, pokud tyto jednotky existují,
- číslo šarže nebo jiný údaj,
- podmínky uchovávání,
- doba použitelnosti,
- zvířecí druh, jemuž je přípravek určen,
- jméno zvířecího druhu, z něhož byl přípravek vyroben,
- název a množství protimikrobní konzervační látky nebo jiné přidané látky,
- zda by některá látka mohla vyvolat nežádoucí účinek,
- jaké jsou kontraindikace.
- pro lyofilizované přípravky:
- název nebo složení a objem přiloženého rozpouštědla,
- pokyn k použití přípravku ihned po rozpuštění,
- doporučené dávky pro různé živočišné druhy,
- jméno a adresa výrobce.
Inhalanda
Inhalační přípravky
Jsou to tekuté nebo tuhé přípravky určené k podání ve formě par, aerosolů nebo prášků do dolních dýchacích cest k místnímu nebo celkovému účinku. Obsahují jednu nebo několik léčivých látek rozpuštěných nebo dispergovaných ve vhodném vehikulu.
Inhalační přípravky mohou, podle typu přípravku, obsahovat propelenty, rozpouštědla, protimikrobní přísady a solubilizátory nebo stabilizátory. Pomocné látky nemají nepříznivý účinek na funkci mukózy nebo cilií v dýchacích cestách.
Inhalační přípravky se dodávají ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech. Jsou-li v tlakovém balení, vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmacetica in vasis cum pressu.
Přípravky určené k podání ve formě aerosolů (disperze tuhých nebo kapalných částic v plynu) se aplikují podle typu přípravku jedním z těchto zařízení:
- rozprašovačem,
- dávkovacím tlakovým inhalátorem,
- inhalátorem pro suchý prášek.
Rozlišuje se několik druhů inhalačních přípravků:
- tekuté inhalační přípravky,
- kapaliny pro rozprašování,
- dávkované tlakové přípravky pro inhalaci,
- prášky k inhalaci.
Výroba
Při vývoji inhalačního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení a kritéria pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku jsou popsány ve stati Účinnost protimikrobních látek (5.1.3).
Kontrola velikosti inhalovaných aerosolových částic zajistí, aby se podstatná část částic dostala do dolních dýchacích cest. Frakce jemných částic inhalačních přípravků se stanoví vhodnou metodou pro aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18).
Tlakové dávkovači inhalátory jsou zkoušeny na těsnost a kontaminaci cizími částicemi.
Zkoušení
Dávková stejnoměrnost. Zkouška se týká kontroly dávky podané pomocí aplikačního zařízení, tedy dávky podané nemocnému. Nicméně u práškových inhalátorů využívajících tobolek nebo jiných jednodávkových obalů přípravků pro inhalaci je nahrazena stejnoměrností dávky v těchto obalech. Ve všech případech je dávková jednotka počet jednotek nebo střiků zařízení nebo insuflací, uvedených v označení či v návodu, potřebných k zajištění doporučené dávky.
U inhalačních přípravků obsahujících více než jednu léčivou látku se provádí zkouška dávkové stejnoměrnosti pro každou léčivou látku.
Označování
V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné:
- počet podnětů (střiků, insuflací) zařízení poskytujícího doporučenou dávku,
- názvy všech protimikrobních přísad.
Inhalanda liquida
Tekuté inhalační přípravky
Lze rozlišit tři druhy tekutých inhalačních přípravků:
- přípravky určené k vypařování,
- tekutiny k rozprašování,
- dávkované tlakové přípravky pro inhalaci.
Tekuté inhalační přípravky jsou roztoky nebo disperze.
Disperze jsou snadno homogenizovatelné protřepáním a jsou natolik stabilní, aby bylo umožněno podání správné dávky. Může se použít vhodných rozpouštědel nebo solubilizátorů.
Přípravky určené k vypařování jsou roztoky, disperze nebo tuhé přípravky. Obvykle se přidávají do horké vody a inhalují se jako pára.
Liquida aerodispersionem formantia
Kapaliny pro rozprašování
Jsou to přípravky určené k přeměně na aerosoly pomocí rozprašovačů; vodné roztoky, suspenze nebo emulze.
Kapaliny pro rozprašování v koncentrovaném stavu se před použitím ředí na předepsaný objem předepsanou kapalinou.
Ke zlepšení rozpustnosti léčivých látek lze použít vhodná rozpouštědla a solubilizátory.
U vodných tekutin není pH nižší než 3 a vyšší než 8,5.
Suspenze a emulze se snadno zhomogenizují protřepáním. Jsou natolik stabilní, že to umožní podat správnou dávku.
Vodné přípravky pro inhalaci se dodávají ve vícedávkových obalech. Pokud přípravek nemá přiměřené protimikrobní vlastnosti, mohou obsahovat vhodnou protimikrobní přísadu v odpovídající koncentraci.
Rozprašovače jsou zařízení přeměňující kapaliny na aerodisperze pomocí vysokého tlaku plynu, ultrazvukových vibrací nebo jinými metodami. Tato zařízení umožňují při vhodné rychlosti a vhodné velikosti částic jejich inhalaci a vpravení do dolních cest dýchacích.
Výroba
Aerodynamické stanovení jemných částic kapalin pro rozprašování přeměněný ch pomocí rozprašovačů na aerosoly lze provést pomocí vhodného přístroje a postupu (2.9.18).
Inhalanda in vasis cum pressu doses emittentia
Dávkované tlakové přípravky pro inhalaci
Jsou to roztoky, suspenze nebo emulze dodávané ve speciálních nádobách (tlakovkách) opatřených dávkovacím ventilem. Tyto přípravky jsou udržovány pod tlakem vhodnými hnacími plyny nebo vhodnými směsmi zkapalněných propelentů, které mohou být současně rozpouštědly. Mohou se přidat vhodná rozpouštědla nebo solubilizátory.
Zkoušení
Dávková stejnoměrnost. Tlakové nádoby se obvykle používají v obrácené poloze. Pro nádoby, s nimiž se pracuje ve vzpřímené poloze, se použije srovnatelná zkouška využívající metod zajišťujících úplné zachycení dávky uvolněné z ventilu u vzpřímené tlakovky.
Pulveres ad inhalationem
Prášky k inhalaci
Jsou to přípravky ve formě jednodávkových dělených prášků, vícedávkových nedělených prášků nebo prášků získávaných z pevných výlisků. Pro usnadnění použití mohou být léčivé látky kombinovány s vhodným nosičem. Jsou podávány pomocí inhalátorů pro suché prášky. U jednodávkových prášků se inhalátor plní prášky z tobolek nebo z jiné vhodné lékové formy. U vícedávkových prášků dávku tvoří měrná jednotka v inhalátoru nebo soubor předem dělených prášků.

Obr. 1.
Zkoušení
Dávková stejnoměrnost.
Liquida ad usum dermicum
Tekutiny pro kožní aplikaci
Kde je předepsáno a schváleno, požadavky tohoto článku se nevztahují na tekutiny pro kožní aplikaci určené pro veterinární použití.
Jsou to tekuté přípravky různé viskozity určené k aplikaci na kůži (včetně vlasové části) nebo nehty k dosažení požadovaného místního účinku. Jsou to roztoky, emulze nebo suspenze, které obsahují jednu nebo více léčivých látek ve vhodném rozpouštědle. Mohou obsahovat vhodné protimikrobní přísady, antioxidační látky anebo pomocné látky, jako jsou stabilizátory, emulgátory nebo látky zvyšující viskozitu.
V emulzích se mohou oddělovat fáze, které jsou snadno protřepáním znovu homogenizovatelné. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztřepat; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby bylo umožněno podání homogenního přípravku.
Pokud jsou tekutiny pro kožní aplikaci dodávány v tlakových nádobách, vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.
Přípravky určené k aplikaci na vážně poškozenou kůži jsou sterilní.
Rozlišuje se několik druhů tekutin pro kožní aplikaci: šampony, kožní pěny, omývadla nebo mazání.
Výroba
Při vývoji tekutiny pro kožní aplikaci obsahující protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Při výrobě, balení, skladování a distribuci tekutin pro kožní aplikaci se využívají vhodné způsoby zajištění jejich mikrobiální čistoty; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.5).
Sterilní tekutiny ke kožní aplikaci jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Při výrobě tekutin pro kožní aplikaci obsahujících dispergované částice se využívají měření k zajištění vhodné a kontrolované velikosti částic pro určené použití.
Zkoušení
Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech. Je-li přípravek sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Označování
V označení se uvede:
- název všech protimikrobních přísad,
- zda je přípravek sterilní.
Saponata medicinalia
Šampony
Jsou to tekuté přípravky určené k aplikaci na pokožku s vlasy a následnému opláchnutí vodou. Smíchané s vodou obvykle pění.
Šampony jsou emulze, suspenze, roztoky nebo polotuhé přípravky. Obsahují povrchově aktivní látky.
Spumae dermales
Kožní pěny
Vyhovují požadavkům uvedeným v článku Spumae medicatae.
Liquida peroralia
Perorální tekutiny
Kde je předepsáno a schváleno, požadavky tohoto článku se nevztahují na perorální tekutiny pro veterinární použití.
Jsou to obvykle roztoky, emulze nebo suspenze obsahující jednu nebo více léčivých látek ve vhodném rozpouštědle; některé perorální tekutiny mohou být jen samotné kapalné léčivé látky.
Perorální tekutiny jsou určeny k polykání neředěné nebo po zředění. Tyto přípravky lze též připravit před podáním za použití vhodného rozpouštědla z koncentrovaných tekutých přípravků, prášků, granulí nebo tablet pro přípravu perorálních roztoků nebo suspenzí.
Perorální tekutiny mohou obsahovat vhodné protimikrobní přísady, antioxidanty a jiné pomocné látky, jako dispergační přísady, stabilizátory suspenzí, látky zvyšující viskozitu, emulgátory, tlumivé roztoky, smáčedla, solubilizátory, stabilizátory, korigencia, sladidla a barviva schválená oprávněnou autoritou.
V emulzích se mohou oddělovat fáze, které jsou snadno protřepáním znovu homogenizovatelné. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztřepat; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby bylo umožněno podání homogenního přípravku.
Perorální tekutiny jsou dodávány ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech. Jsou podávány objemově, např. 5 ml nebo násobky základního objemu nebo v malých objemech (kapky). Každá dávka vícedávkového přípravku je podána a odměřena pomocí vhodného přídavného zařízení.
Obaly pro perorální tekutiny, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Výroba
Při vývoji perorální tekutiny obsahující protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Při výrobě, balení, skladování a distribuci perorálních tekutin se využívají vhodné způsoby k zajištění jejich mikrobiální čistoty; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Při výrobě perorálních tekutin obsahujících dispergované částice se využívají měření k zajištění vhodné a kontrolované velikosti částic pro určené použití.
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost. Není-li předepsáno a schváleno jinak, jednodávkové tekuté přípravky ve formě suspenze vyhovují následující zkoušce. Po protřepání se každý obal co nejvíce vyprázdní a stanoví se jednotlivé obsahy. Přípravek vyhovuje zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem (2.9.6).
Hmotnostní stejnoměrnost. Jednodávkové tekuté přípravky ve formě roztoku nebo emulze vyhovují následující zkoušce. Zváží se jednotlivě hmotnosti obsahu 20 obalů co nejvíce vyprázdněných a vypočte se průměrná hmotnost. Nejvíce dvě jednotlivé hmotnosti se odlišují od průměrné hmotnosti o více než 10 % a žádná se neliší o více než 20 %.
Dávka a dávková stejnoměrnost perorálních kapek. Do vhodného odměrného válce se pomocí kapacího zařízení odkape obvykle předepisovaný počet kapek pro jednu dávku nebo se do odměrného válce vpraví pomocí odměrky obvykle předpisovaná dávka. Rychlost kapání nepřesahuje dvě kapky/s. Tekutiny se zváží, dávkování se opakuje a opět zváží. Celý proces se opakuje, až se stanoví jednotlivé hmotnosti deseti dávek. Vypočte se průměrná hmotnost. Žádná z jednotlivých hmotností se neliší od průměrné hmotnosti o více než 10 %. Součet 10 jednotlivých hmotností se neliší o více než 15 % od deklarovené hmotnosti 10 dávek. Je-li třeba, odměří se objem 10 dávek. Tento objem se neliší o více než 15 % od deklarovaného objemu 10 dávek.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- jména všech protimikrobních přísad,
- u perorálních kapek, jejichž dávka je odměřována kapkami, údaj o počtu kapek na mililitr přípravku nebo gram přípravku.
Pulveres et granulata pro solutione aut suspensione perorali
Prášky a zrněné prášky pro perorální roztoky a suspenze
Synonymum. Prášky a granule pro perorální roztoky a suspenze
Jsou to přípravky pro perorální podání, které odpovídají definicím v článcích Pulveres perorales a Granula. Mohou obsahovat pomocné látky k usnadnění dispergace nebo rozpuštění a k zabránění shlukování.
Po přípravě roztoku nebo suspenze tyto vyhovují požadavkům na perorální roztoky nebo perorální suspenze, kde je to vhodné.
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, jednodávkové prášky a jednodávkové zrněné prášky s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více účinných látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají výše uvedeným podmínkám. Zkouška se neprovádí u přípravků multivitaminových a se stopovými prvky.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Jednodávkové prášky a jednodávkové zrněné prášky vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené účinné látky, neprovádí se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- návod na přípravu roztoku nebo suspenze,
- podmínky a doba uchovávání připraveného roztoku nebo suspenze.
Nasalia
Nosní přípravky
Jsou to tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené k podání do nosní dutiny k dosažení systémového nebo místního účinku. Obsahují jednu nebo více léčivých látek. Nosní přípravky jsou pokud možno nedráždivé a bez nepříznivého vlivu na funkce nosní mukosy a cilií. Vodné nosní přípravky jsou obvykle izotonické.
Nosní přípravky jsou dodávány ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech opatřených, pokud je to nutné, vhodným aplikačním zařízením zabezpečeným proti znečištění.
Pokud není předepsáno a schváleno jinak, vodné nosní přípravky do dávané ve vícedávkových obalech obsahují vhodné protimikrobní přísady ve vhodné koncentraci, kromě případu, kdy samotný přípravek má přiměřené protimikrobní vlastnosti.
Obaly pro nosní přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů nosních přípravků:
- nosní kapky a tekuté nosní spreje,
- zásypy do nosu,
- polotuhé nosní přípravky,
- nosní omývadla,
- nosní tyčinky.
Výroba
Při vývoji nosního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Při výrobě, balení, skladování a distribuci nosních přípravků je vhodnými způsoby zajištěna jejich mikrobiální čistota; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Sterilní nosní přípravky jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Při výrobě nosních přípravků obsahujících dispergované částice se využívají měření k zajištění vhodné a kontrolované velikosti částic pro určené použití.
Zkoušení
Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech. Je-li přípravek sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název všech protimikrobních přísad,
- zda je přípravek sterilní.
Rhinoguttae et praeparata liquida nasalia pro aerodispersione
Nosní kapky a tekuté nosní spreje
Jsou to roztoky, emulze nebo suspenze určené ke vkápnutí nebo vstříknutí do nosní dutiny. V emulzích se mohou oddělovat fáze, ale protřepáním se snadno znovu zhomogenizují. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztřepat; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby umožňovala podání správné dávky.
Nosní kapky jsou obvykle dodávány ve vícedávkových nádobách opatřených vhodným aplikátorem. Tekuté nosní spreje jsou dodávány v nádobách s rozprašovacím zařízením nebo v tlakových nádobách s vhodným aplikátorem, popř. s dávkovacím ventilem, které vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.
Velikost částic spreje má být taková, aby jejich usazování bylo omezeno na nosní dutinu.
Zkoušení
Pokud není předepsáno a schváleno jinak, nosní kapky v jednodávkových obalech a dávkované nosní spreje pro celkový účinek vyhovují následujícím zkouškám.
Hmotnostní stejnoměrnost. Nosní kapky ve formě roztoku vyhovují následující zkoušce. Zváží se jednotlivě obsah deseti obalů vyprázdněných, jak lze nejvíce, a vypočte se průměrná hmotnost obsahu. Hmotnost nejvýše dvou obsahů se odlišuje o více než 10 % od průměrné hmotnosti a hmotnost žádného obsahu se neliší o více než 20 % od průměrné hmotnosti.
Dávkované nosní spreje ve formě roztoků vyhovují následující zkoušce. Odstříkne se jedna dávka, čeká se nejméně 5 s a odstříkne se další dávka. To se opakuje ještě třikrát. Zváží se hmotnost celé nádoby, odstříkne se jedna dávka a opět se zváží nádoba. Vypočítá se rozdíl těchto dvou hmotností. Postup se opakuje s dalšími devíti nádobami a vypočítá se průměrná hmotnost dávky. Hmotnost nejvýše dvou dávek se odlišuje o více než 25 % od průměrné hmotnosti dávky a hmotnost žádné dávky se neodlišuje o více než 35 % od průměrné hmotnosti dávky.
Obsahová stejnoměrnost. Nosní kapky ve formě suspenzí nebo emulzí vyhovují následující zkoušce. Stanoví se jednotlivé obsahy při důkladném vyprázdnění obalů. Obsahy vyhovují zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost (2.9.6).
Dávková stejnoměrnost. Dávkované nosní spreje, jež jsou suspenzemi nebo emulzemi, vyhovují následující zkoušce. Použije se sběrné zařízení schopné kvantitativně zachytit dávku z aplikačního zařízení. Nádobka se protřepává po dobu 5 s a jedna dávka se odstříkne do odpadu. Vyčká se nejméně 5 s, protřepává se opět 5 s a dávka se odstříkne. Tento postup se opakuje ještě třikrát. Po 2 s se vstříkne rozprašovacím zařízením jedna dávka nosního spreje do sběrného zařízení. Pomocí následných výplachů se získá celá dávka ze sběrného zařízení a stanoví se obsah léčivé látky v jedné dávce. Tento postup se opakuje u dalších 9 nádob.
Není-li předepsáno a schváleno jinak, přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše jeden obsah jedné dávky je mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu a žádný obsah jedné dávky není mimo rozmezí 65 % až 135 % průměrného obsahu jedné dávky.
Jsou-li dva nebo tři jednotlivé obsahy mimo rozmezí 75 % až 125 %, avšak jsou v mezích 65 % až 135 %, opakuje se zkouška s dalšími 20 jednotlivými dávkami. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše tři jednotlivé obsahy z celkových třiceti jsou mimo rozmezí 75 % až 125 % a žádný není mimo rozmezí 65 % až 135 % průměrného obsahu jedné dávky.
Pulveres nasales
Zásypy do nosu
Synonymum. Nosní prášky
Jsou určeny k insuflaci do nosní dutiny pomocí vhodného zařízení.
Zásypy do nosu vyhovují požadavkům uvedeným v článku Pulveres adspersorii.
Velikost částic je taková, aby jejich usazování bylo omezeno na nosní dutinu, a velikost částic se ověřuje vhodnou metodou.
Praeparata nasalia semisolida
Polotuhé nosní přípravky
Vyhovují požadavkům uvedeným v článku Unguenta.
Obaly jsou upraveny k podání přípravku na místo aplikace.
Lotiones nasales
Nosní omývadla
Jsou to obvykle vodné roztoky určené k čištění nosních dutin.
Přípravky pro aplikaci na poraněné části nebo před chirurgickým zákrokem jsou sterilní.
Styli nasales
Nosní tyčinky
Vyhovují požadavkům uvedeným v článku Styli.
Ocularia
Oční přípravky
Synonymum. Ophthalmica
Jsou to sterilní tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené k podání na oční bulvu a spojivku nebo k vložení do spojivkového vaku.
Obaly pro oční přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů očních přípravků:
- oční kapky,
- oční vody,
- polotuhé oční přípravky,
- oční inzerty.
Výroba
Při vývoji očního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení ochranných vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Oční přípravky se vyrábějí za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Při výrobě očních přípravků obsahujících dispergované částice se využívají měření k zajištění vhodné a kontrolované velikosti částic pro určené použití.
Zkoušení
Sterilita (2.6.1). Oční přípravky vyhovují zkoušce na sterilitu. Odděleně dodávané aplikátory rovněž vyhovují zkoušce na sterilitu. Aplikátor se vyjme za aseptických podmínek z jeho obalu a přenese se do nádobky s živným roztokem tak, že se celý smočí. Inkubace a hodnocení jsou popsány ve zkoušce na sterilitu.
Uchovávání
Není-li předepsáno jinak, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvedou názvy všech protimikrobních přísad.
Oculoguttae
Oční kapky
Jsou to sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze obsahující jednu nebo více léčivých látek určené ke vkapávání do oka. Z důvodů nízké stability v konečném přípravku mohou být léčivé látky dodávány v suché sterilní formě, která se bezprostředně před podáním rozpustí nebo suspenduje v přidané sterilní tekutině.
Oční kapky mohou obsahovat pomocné látky, např. k úpravě osmotického tlaku nebo viskozity, k úpravě nebo stabilizaci pH, zvýšení rozpustnosti účinných látek nebo ke stabilizaci přípravku. Tyto pomocné látky neovlivňují nepříznivě léčebný účinek přípravku a v použitých koncentracích nejsou příčinou přílišné místní dráždivosti.
Vodné oční přípravky dodávané ve vícedávkových obalech obsahují vhodné protimikrobní přísady ve vhodné koncentraci, kromě případu, kdy samotný přípravek má přiměřené protimikrobní vlastnosti. Použité protimikrobní přísady jsou kompatibilní se všemi dalšími složkami přípravku a jsou účinné po celou dobu použitelnosti očních kapek.
Jsou-li oční kapky předepsány bez protimikrobních přísad, dodávají se, kde je to vhodné, v jednodávkových obalech. Oční kapky určené k použití při chirurgických výkonech jsou bez protimikrobních přísad a jsou dodávány v jednodávkových obalech.
Oční kapky ve formě roztoku jsou při vizuální kontrole prakticky čiré a prakticky bez částic.
Oční kapky ve formě suspenze mohou vykazovat sediment, který je snadno roztřepatelný; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby umožňovala podání správné dávky.
Vícedávkové přípravky jsou dodávány v obalech umožňujících podání ve formě jednotlivých kapek. Pokud není předepsáno a schváleno jinak, lahvičky obsahují nejvýše 10 ml přípravku.
Zkoušení
Velikost částic. Oční kapky ve formě suspenze vyhovují následující zkoušce. Nanese se vhodné množství suspenze do měřicí cely nebo mikropipetou na podložní sklíčko a prohlédne se pod mikroskopem oblast odpovídající 10 μg tuhé fáze. Z praktických důvodů se doporučuje nejdříve prohlédnout celý vzorek při menším zvětšení (např. 50x) a nalézt částice větší než 25 μm. Tyto částice se pak změří při větším zvětšení (např. 200x až 500x). Nejvíce dvacet částic má největší průměr větší než 25 μm a nejvýše dvě z těchto částic mají největší průměr větší než 50 μm. Žádná částice nemá největší průměr větší než 90 μm.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- na vícedávkových obalech doba od prvního otevření, po níž se již přípravek nesmí používat. Tato doba nesmí být delší než 4 týdny, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Aquae ophthalmicae
Oční vody
Jsou to sterilní vodné roztoky určené k mytí nebo koupání očí nebo k napuštění očních obkladů.
Oční vody mohou obsahovat pomocné látky, např. k úpravě osmotického tlaku nebo visk ozity přípravku nebo k úpravě a stabilizaci pH. Tyto pomocné látky nemají nepříznivě ovlivňovat léčebný účinek přípravku nebo v používaných koncentracích být příčinou přílišné místní dráždivosti.
Oční vody dodávané ve vícedávkových obalech obsahují vhodné protimikrobní přísady ve vhodné koncentraci, kromě případu, kdy samotný přípravek má přiměřené protimikrobní vlastnosti. Použité protimikrobní přísady jsou kompatibilní s dalšími složkami přípravku a jsou účinné po celou jeho dobu použitelnosti.
Jsou-li oční vody předepsány bez protimikrobních přísad, dodávají se v jednodávkových obalech. Oční vody určené k použití při chirurgických výkonech nebo k ošeření formou první pomoci jsou bez protimikrobních přísad a jsou dodávány v obalech určených k jednorázovému otevření v případě potřeby.
Oční vody vizuálně kontrolované jsou prakticky čiré a prakticky bez částic.
Nádoba pro vícedávkové přípravky neobsahuje více než 200 ml oční vody, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- u jednodávkových přípravků, že obsah je určen jen pro jeden případ potřeby,
- u vícedávkových přípravků doba od prvního otevření, po níž se již nesmí přípravek používat.
Tato doba nesmí být delší než 4 týdny, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Ocularia semisolida
Polotuhé oční přípravky
Jsou to sterilní oční masti, krémy nebo gely určené k aplikaci na spojivku. Obsahují jednu nebo více léčivých látek rozpuštěných nebo dispergovaných ve vhodném základu. Mají homogenní vzhled.
Polotuhé oční přípravky vyhovují požadavkům článku Unguenta. Základ nemá dráždit spojivku.
Polotuhé oční přípravky jsou baleny v malých sterilizovaných stlačitelných tubách, uzavřených nebo doplněných aplikačním nástavcem. Obsah přípravku není větší než 5 g. Tuby jsou dobře uzavřeny k zabránění mikrobiální kontaminace. Polotuhé oční přípravky lze rovněž balit do vhodných jednodávkových obalů.
Zkoušení
Velikost částic. Polotuhé oční přípravky obsahující dispergované tuhé částice vyhovují následující zkoušce. Množství přípravku odpovídající nejméně 10 μg tuhé fáze se rozetře do tenké vrstvy a pod mikroskopem se pozoruje celá oblast vzorku. Z praktických důvodů se doporučuje nejdříve prohlédnout vzorek při menším zvětšení (např. 50x) a nalézt částice větší než 25 μm. Tyto částice se pak změří při větším zvětšení (např. 200x až 500x). Každých 10 μg tuhé účinné látky může mít nejvýše dvacet částic s největším průměrem přesahujícím 25 μm a nejvýše dvě z těchto částic smějí mít největší průměr větší než 50 μm. Žádná částice nesmí mít největší průměr větší než 90 μm.
Oculoinserta
Oční inzerty
Jsou to sterilní, tuhé nebo polotuhé přípravky vhodných rozměrů a tvaru určené k podání do spojivkového vaku a mající účinek na oko. Obecně jsou tvořeny zásobníkem účinné látky vsazeným do matrice nebo spojeným s membránou řídící rychlost uvolňování. Léčivá látka, která je více nebo méně rozpustná ve fyziologických tekutinách, se uvolňuje po stanovenou dobu.
Oční inzerty jsou dodávány jednotlivě ve sterilních obalech.
Výroba
Při výrobě očních inzertů jsou zajištěny vhodné disoluční parametry potřebnými prostředky.
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Oční inzerty, kde je to vhodné, vyhovují zkoušce A na stejnoměrnost.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- kde je to vhodné, celkové množství účinné látky v inzertu,
- kde je to vhodné, uvolněná dávka za jednotku času.
Parenteralia
Parenterální přípravky
Požadavky tohoto článku se nevztahují nutně na přípravky vyrobené z lidské krve, imunologické přípravky, radiofarmaka nebo protetické implantáty. Zvláštní požadavky mohou mít veterinární přípravky, a to podle druhů zvířat, pro něž je přípravek určen.
Jsou to sterilní přípravky určené k podání do lidského nebo zvířecího těla injekcí, infuzí nebo implantací.
Parenterální přípravky vyžadují používání pomocných látek, např. k izotonizaci s krví, úpravě pH, zlepšení rozpustnosti, ke konzervaci léčiv nebo k zajištění vhodných protimikrobních vlastností, ale bez nepříznivého ovlivnění požadovaného léčebného účinku nebo v použité koncentraci bez toxicity a nevhodné místní dráždivosti.
Obaly pro parenterální přípravky jsou vyrobeny, pokud možno, z materiálů dostatečně transparentních, aby byla možná vizuální kontrola obsahu, s výjimkou obalů pro transplantáty a jiných předepsaných a schválených případů.
Obaly pro parenterální přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části). Parenterální přípravky jsou dodávány ve skleněných obalech (3.2.1) nebo jiných obalech, např. plastických (3.2.2, 3.2.7, a 3.2.9), a v předem naplněných injekčních stříkačkách v souladu s požadavky oprávněné autority. Vzduchotěsnost obalů je zajištěna vhodným způsobem. Uzávěry jsou těsné, zabraňující kontaminaci mikroorganismy nebo jinými znečištěninami a dovolující obvykle odebrání části nebo celého obsahu bez odstranění uzávěru. Plastické materiály nebo elastomery (3.2.9) tvořící uzávěry jsou dostatečně tuhé a pružné, aby dovolily průnik jehly při co nejmenším odlučování částic. Uzávěry vícedávkových obalů jsou dostatečně pružné, aby zajistily uzavření vpichu po vytažení jehly.
Rozlišuje se několik druhů parenterálních přípravků:
- injekce,
- infuze,
- koncentráty pro injekce nebo infuze,
- prášky pro injekce nebo infuze,
- implantáty.
Výroba
Při vývoji parenterálního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu se prokazuje účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Parenterální přípravky jsou vyráběny a připravovány za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Voda použitá k výrobě parenterálních přípravků vyhovuje požadavkům vody na injekci nerozplněné v článku Aqua pro iniectione.
Zkoušení
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Zkouška na bakteriální endotoxiny může nahradit zkoušku na pyrogenní látky v následujících případech:
- pro přípravek, který je předmětem článku lékopisu, může být zkouška předepsána v tomto článku,
- v jiných případech zkušební podmínky a požadavky jsou schvalovány oprávněnou autoritou,
- kde je předepsána a schválena zkouška na bakteriální endotoxiny, neprovádí se zkouška na pyrogenní látky, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Sterilita (2.6.1). Vyhovují zkoušce na sterilitu.
Uchovávání
Ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- jména a koncentrace všech protimikrobních přísad.
Iniectiones
Injekce
Synonymum. Injectabilia
Jsou to sterilní roztoky, emulze nebo suspenze. Připravují se rozpouštěním, emulgováním nebo suspendováním léčivé látky a všech dalších přidávaných látek ve vodě na injekci (Aqua pro iniectione), ve vhodné sterilní nevodné tekutině nebo ve směsi těchto vehikulí.
Injekční roztoky zkoušené za vhodných podmínek viditelnosti jsou čiré a prakticky prosté částic.
Injekční emulze nevykazují oddělování fází. Injekční suspenze mohou obsahovat sediment, který je snadno roztřepatelný; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby bylo umožněno odebrání správné dávky.
Jednodávkové přípravky. Skutečný objem injekční tekutiny v jednodávkovém obalu je dostatečný pro nasátí a podání jmenovité dávky běžnou technikou.
Vícedávkové přípravky. Vícedávkové vodné injekce obsahují vhodnou protimikrobní přísadu ve vhodné koncentraci, kromě případu, kdy samotný přípravek má přiměřené protimikrobní vlastnosti. Je-li parenterální přípravek dodáván ve vícedávkovém obalu, jsou vyžadována opatření při jeho podávání a zvláště při uchovávání mezi jednotlivými odběry dávek.
Protimikrobní přísady. Vodné přípravky připravované za aseptických podmínek a ty, které nemohou být sterilizovány v ampulích, mohou obsahovat vhodnou protimikrobní přísadu ve vhodné koncentraci.
Protimikrobní přísada se nepřidává, jestliže:
- objem podávaný v jednotlivé dávce je vyšší než 15 ml, není-li uvedeno a schváleno jinak,
- přípravek je podáván cestami, kde z lékařských důvodů není protimikrobní přísada přijatelná, např. při aplikaci intracisternální nebo jinou cestou, při níž se injekce dostane do styku s mozkomíšním mokem, nebo při podání intra- a retrookulárním.
Tyto přípravky jsou dodávány v jednodávkových obalech.
Výroba
U injekcí, jež jsou emulzemi nebo suspenzemi, výrobce prokáže oprávněné autoritě, že velikost dispergovaných částic je vhodně kontrolována s ohledem na způsob použití přípravku.
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, jednodávkové injekční suspenze s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více účinných látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají uvedeným podmínkám. Zkouška se nevyžaduje pro přípravky multivitaminové a se stopovými prvky.
Pyrogenní látky (2.6.8). Je-li podávaný objem jedné dávky větší než 15 ml a není-li předepsána a schválena zkouška na bakteriální endotoxiny, přípravek vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, pokud není předepsáno a schváleno jinak. Není-li předepsána a schválena zkouška na bakteriální endotoxiny, přípravek vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky i v případě, že objem jedné podávané dávky je menší než 15 ml a přípravek je označen jako prostý pyrogenních látek.
Infusiones
Infuze
Synonyma. Infundibilia, Infusiones intravenosae, intravenózní infuze
Jsou to sterilní vodné roztoky nebo emulze s vodou jako kontinuální fází. Jsou prosté pyrogenních látek a jsou obvykle izotonické s krví. Jsou určeny hlavně k podávání ve velkých objemech. Infuze neobsahují žádné protimikrobní přísady.
Infuzní roztoky zkoušené za vhodných podmínek viditelnosti jsou čiré a prakticky prosté částic.
Infuzní emulze nevykazují oddělování fází.
Výroba
U infuzí, jež jsou emulzemi, výrobce prokáže oprávněné autoritě, že velikost dispergovaných částic je vhodně kontrolována s ohledem na způsob užití přípravku.
Zkoušení
Pyrogenní látky (2.6.8). Není-li předepsána a schválena zkouška na bakteriální endotoxiny, přípravek vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, není-li předepsáno a schváleno jinak. Není-li předepsáno a schváleno jinak, aplikuje se 10 ml tekutiny na kilogram hmotnosti králíka.
Concentrata pro iniectionibus aut infusionibus
Koncentrované roztoky pro injekce nebo infuze
Synonymum. Parenterální přípravky určené k ředění
Jsou to sterilní roztoky určené k ředění pro injekce nebo pro infuze. Před podáním se ředí předepsaným objemem předepsané kapaliny. Po zředění vyhovují požadavkům na injekce nebo infuze.
Zkoušení
Pyrogenní látky (2.6.8). Není-li předepsána a schválena zkouška na bakteriální endotoxiny, po zředění na příslušný objem vyhovují zkoušce na pyrogenní látky předepsané pro injekce nebo infuze, podle typu přípravku.
Pulveres pro iniectionibus aut infusionibus
Prášky pro injekce nebo infuze
Synonyma. Pulveres parenterales, prášky pro parenterální použití
Jsou to tuhé sterilní látky dodávané v obalech, v nichž se po protřepání s předepsaným objemem předepsané sterilní tekutiny rychle vytvoří buď čiré a prakticky částic prosté roztoky, nebo homogenní suspenze. Po rozpuštění nebo dispergaci vyhovují požadavkům na injekce nebo infuze.
Parenterální lyofilizáty jsou považovány za prášky pro parenterální použití.
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, prášky pro injekce nebo infuze s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti nebo s celkovou jednotkovou hmotností rovnou nebo menší než 40 mg vyhovují zkoušce A na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více léčivých látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají uvedeným podmínkám. Zkouška se nevyžaduje pro přípravky multivitaminové a se stopovými prvky.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Prášky pro injekce nebo infuze vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny léčivé látky v přípravku, zkouška na hmotnostní stejnoměrnost se neprovádí.
Pyrogenní látky (2.6.8). Není-li předepsána a schválena zkouška na bakteriální endotoxiny, po rozpuštění nebo dispergaci v příslušném objemu tekutiny vyhovují zkoušce na pyrogenní látky předepsané pro injekce nebo infuze, podle typu přípravku.
Implantata
Implantáty
Jsou to sterilní tuhé přípravky o velikosti a tvaru vhodném pro parenterální implantaci umožňující protrahované (dlouhodobé) uvolňování léčivých látek. Jsou dodávány výhradně jednotlivě ve sterilních obalech.
Praeademixta ad alimenta medicata ad usum veterinarium
Premixy pro medikaci krmiva k veterinárnímu použití
Synonymum. Medikovaný krmný doplněk pro veterinární použití
Jsou to směsi jedné nebo více léčivých látek obvykle ve vhodném vehikulu připravované k usnadnění podávání léčivých látek zvířatům. Používají se výhradně k přípravě medikovaných krmiv prostým smícháním.
Premixy bývají v granulované nebo práškové formě. Jsou sypké, případné shluky se rozpadají při normální manipulaci. Velikost částic a jiné vlastnosti premixu jsou takové, že zajišťují rovnoměrné rozptýlení léčivé látky (látek) v podávaném krmivu.
Výroba
Není-li předepsáno a schváleno jinak, koncentrace léčivé směsi v podávaném krmivu je nejméně 0,5 %.
Zkoušení
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 15,0 %, není-li předepsáno a schváleno jinak. 3,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- druh a kategorie zvířat, jimž je premix určen,
- návod na přípravu medikovaného krmiva z premixu,
- ochranná lhůta mezi ukončením podávání medikovaného krmiva a porážkou zvířat ke konzumaci lidmi.
Praeparata ad irrigationem
Přípravky pro výplachy
Jsou to sterilní vodné velkoobjemové přípravky určené pro výplachy tělních dutin, otevřených ran a povrchů, např. při chirurgických zákrocích.
Jsou připravovány rozpuštěním jedné nebo více léčivých látek, elektrolytů nebo osmoticky aktivních látek ve vodě, která vyhovuje požadavkům článku Aqua pro iniectione, nebo obsahují pouze vodu. V posledním jmenovaném případě se označují jako voda pro výplachy.
Roztoky pro výplachy jsou obvykle izotonické s krví a vyšetřovány za vhodných podmínek viditelnosti jsou čiré a prakticky prosté částic.
Přípravky pro výplachy jsou dodávány v jednodávkových obalech. Obaly a uzávěry vyhovují požadavkům na obaly pro parenterální přípravky (3.2.1 a 3.2.2), ale výstupní otvor obalu je inkompatibilní se zařízením pro intravenózní podání, aby bylo vyloučeno toto podání roztoku pro výplachy.
Výroba
Přípravky pro výplachy jsou připravovány za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Zkoušení
Sterilita (2.6.1). Vyhovují zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.13). Nejvýše 0,5 m.j. endotoxinu v mililitru.
Pyrogenní látky (2.6.8). Přípravky, u nichž nelze použít validovanou zkoušku na bakteriální endotoxiny, vyhovují zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstřikuje 10 ml roztoku na kilogram hmotnosti králíka, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- že přípravek není určen k injekčnímu podání,
- že přípravek je určen jen k jednorázovému použití a nepoužitá část přípravku se odstraní.
Praeparata homeopathica
Homeopatické přípravky
Připravují se z látek, produktů nebo přípravků nazývaných výchozí suroviny pro výrobu za použití homeopatických postupů. Označují se obvykle latinským názvem výchozí suroviny a stupněm zředění.
Suroviny
Suroviny pro výrobu homeopatických přípravků jsou rostlinného, chemického, minerálního nebo živočišného původu.
U surovin živočišného původu musí být prokázáno, že neobsahují patogenní agens. Suroviny rostlinného a živočišného původu mohou být použity v čerstvém nebo sušeném stavu. Kde je to vhodné, může být čerstvý materiál uchováván hluboce zmrazený.
V oprávněných a schválených případech může být k přepravním a skladovacím účelům čerstvý materiál uchováván v lihu 96% za podmínky, že celý materiál, včetně lihu 96%, se použije pro výrobu.
Suroviny vyhovují požadavkům lékopisných článků.
Vehikula
Jsou to pomocné látky použité k přípravě výchozích surovin pro výrobu nebo k potenciaci, např. čištěná voda, líh o vhodné koncentraci, glycerol a laktosa.
Vehikula vyhovují požadavkům článků lékopisu.
Výchozí suroviny pro výrobu
Jsou to látky, produkty nebo přípravky použité jako výchozí materiály pro výrobu homeopatických přípravků. Výchozími surovinami pro výrobu jsou obvykle: látky rostlinného nebo živočišného původu, matečné tinktury, glycerolové výluhy, suroviny chemického nebo minerálního původu, jednotlivé látky.
Matečné tinktury
Jsou to tekuté přípravky získávané rozpouštěním surovin rostlinného nebo živočišného původu ve vhodném vehikulu. Mohou se připravit také z rostlinných šťáv s přidáním nebo bez přidání vehikula. Matečná tinktura se označuje symboly "MT" nebo "0".
Glycerolové výluhy
Jsou to tekuté přípravky získávané ze surovin rostlinného nebo živočišného původu za použití glycerolu, směsi glycerolu a lihu vhodné koncentrace nebo směsi glycerolu a roztoku chloridu sodného vhodné koncentrace.
Potenciace
Zředění a triturace se získávají z výchozích surovin pro výrobu potenciaci podle výrobních homeopatických postupů; pro tekuté přípravky to jsou postupná ředění a třepání, pro pevné přípravky to jsou postupné vhodné triturace.
Potenciační kroky jsou obvykle:
- 1 díl výchozí suroviny pro výrobu a 9 dílů vehikula; lze je označit jako "D" nebo "DH" nebo "X" (desetinásobné, decimální),
- 1 díl výchozí suroviny pro výrobu a 99 dílů vehikula; lze je označit jako "C" nebo "CH" (stonásobné, centezimální).
Počet potenciačních kroků určuje stupeň zředění. Např. symboly "D3" nebo "3DH" nebo "3X" znamenají tři decimální kroky a symboly "C3" nebo "3 CH" nebo "C3" znamenají tři centezimální kroky.
Lékové formy
Léková forma homeopatického přípravku vyhovuje příslušnému článku lékové formy a všem příslušným zkouškám pro danou lékovou formu popsanou v lékopise.
Praeparata insulini iniectabilia
Injekční insulinové přípravky
Injekční insulinové přípravky vyhovují požadavkům pro injekce, které jsou uvedeny v článku Parenteralia.
Jsou to sterilní přípravky obsahující lidský insulin, viz článek Insulinum humanum, nebo obsahující hovězí nebo prasečí insulin, viz článek Insulinum, pokud není uvedeno jinak. Obsahují 90,0 % až 110,0 % deklarovaného množství insulinu. Jsou vyráběny ve formě roztoků, suspenzí nebo směsi roztoků a suspenzí.
Výroba
Způsoby výroby injekčních insulinových přípravků jsou zvoleny tak, aby tyto přípravky splňovaly požadavky na dávkování a trvání terapeutického účinku.
Následující postupy se provedou ve vhodném pořadí v závislosti na způsobu přípravy:
- přidání vhodných protimikrobních látek,
- přidání vhodné izotonizační přísady nebo přísad,
- přidání vhodné látky nebo látek k upravení pH na předepsanou hodnotu,
- určení pevnosti vazby insulin obsahující složky nebo složek, v případě potřeby při výrobě tak, aby přípravek obsahoval předepsaný počet mezinárodních jednotek v mililitru,
- sterilizace filtrací insulin obsahující složky nebo složek v případě, že postup je prováděn za aseptických podmínek a za použití materiálů, které byly sterilizovány vhodným způsobem.
V případě potřeby se přidávají vhodná aditiva a použijí se vhodné postupy k zajištění příslušné fyzikální formy insulin obsahující složky nebo složek. Konečný přípravek je asepticky plněn do sterilních obalů, které jsou uzavřené tak, aby nedošlo k mikrobiálnímu znečištění.
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 6,9 až 7,8; měří se roztok nebo suspenze, pokud není v článku uvedeno jinak.
Insulin v supernatantu. Nejvýše 2,5 % celkového obsahu insulinu v přípravcích tvořených suspenzí, není-li uvedeno jinak. Odstřeďuje se 10 ml suspenze při 1500 gn po dobu 10 min a oddělí se supernatantní tekutina od zbytku. Obsah insulinu v supernatantní tekutině (S) se stanoví vhodnou metodou. Obsah insulinu v procentech se vypočítá podle vztahu:
$\frac{100S}{T},$
v němž značí:
T - celkový obsah insulinu zjištěný ve zkoušce Stanovení obsahu.
Příbuzné bílkoviny. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Použije se roztok připravený pro zkoušku Stanovení obsahu.
Porovnávací roztok (a). Použije se porovnávací roztok připravený pro zkoušku Stanovení obsahu nebo porovnávací roztok (b) připravený pro zkoušku Stanovení obsahu, podle potřeby.
Porovnávací roztok (b). Použije se porovnávací roztok (c) připravený pro zkoušku Stanovení obsahu.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- ocelové nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilních fází s průtokovou rychlostí 1 ml/min tvořených následujícími roztoky připravenými a uchovávanými při teplotě nižší než 20 °C:
- mobilní fáze A - 28,4 g síranu sodného bezvodého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml. Přidá se 2,7 ml kyseliny fosforečné R, a je-li třeba, upraví se pH na hodnotu 2,3 ethanolaminem R. Zfiltruje se a roztok se odvzdušní probubláváním heliem pro chromatografii R
- mobilní fáze B - smíchá se 500 ml mobilní fáze A s 500 ml acetonitrilu R. Zfiltruje se a roztok se odvzdušní probubláváním heliem pro chromatografii R,

Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
0 - 30	48	52	izokraticky
30 - 44	48 → 20	52 → 80	lineární gradient
44 - 50	20	80	izokraticky

- spektrofotometrického detektoru, 214 nm.
Teplota kolony se udržuje na 40 °C.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b) a zaznamená se chromatogram. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími lidskému insulinu a prasečímu insulinu j e nejméně 1,2. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi, aby bylo dosaženo požadovaného rozlišení. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou eluovány dva hlavní píky v pořadí lidský insulin, prasečí insulin a případné malé píky následující bezprostředně za každým z obou hlavních píků odpovídajících příslušným monodeamidoderivátům.
Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Je-li třeba, provede se dodatečná úprava mobilní fáze tak, aby protimikrobní konzervační látky přítomné ve zkoušeném roztoku byly dobře oddělené od insulinu a vykazovaly kratší retenční ěas. Malé snížení koncentrace acetonitrilu zvýší retenční ěas píků insulinu relativně více než konzervačních látek.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl zkoušeného roztoku. Na chromatogramu porovnávacího roztoku se objeví deamidoinsulin jako malý pík za hlavním pikem a jeho relativní retenční ěas vzhledem k hlavnímu píku je asi 1,3. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího deamidoinsulinu není větší než 5,0 % celkové plochy všech píků, kromě píků odpovídajících konzervačním látkám. Součet ploch žádných dalších píků, kromě píku insulinu, píku deamidoinsulinu a píku konzervačních látek, není větší než 3,0 % celkové plochy píků, kromě píků odpovídajících konzervačním látkám.
Celkový zinek. Nejvýše množství uvedené v jednotlivých článcích; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I). Použije se následující postup, pokud není v jednotlivých článcích uvedeno jinak.
Zkoušený roztok. Objem zkoušeného přípravku obsahující 200 m.j. se opatrně protřepáním zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 25,0 ml. Je-li třeba, zředí se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na koncentraci např. 0,4 μg až 1,6 μg Zn/ml.
Porovnávací roztoky. Připraví se roztoky obsahující 0,40 μg, 0,80 μg, 1,00 μg, 1,20 μg, 1,60 μg Zn/ml za použití čerstvě připraveného základního roztoku zinku (5 mg/ml Zn) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS.
Měří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a vzduch-acetylenového plamene vhodného složení (např. 2 l acetylenu a 11 l vzduchu/min).
Zinek v roztoku. Nejvýše množství uvedené v jednotlivých článcích. Stanoví se atomovou absorpční spektrofotometru (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. 1 ml čiré supernatantní tekutiny získané odstřeďováním zkoušeného přípravku se zředí vodou R na 25,0 ml. Je-li třeba, zředí se na koncentraci např. 0,4 μg až 1,6 μg Zn/ml.
Porovnávací roztoky. Připraví se roztoky obsahující 0,40 μg, 0,80 μg, 1,00 μg, 1,20 μg, 1,60 μg Zn/ml za použití čerstvě připraveného základního roztoku zinku (5 mg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS.
Měří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a vzduch-acetylenového plamene vhodného složení (např. 2 l acetylenu a 11 l vzduchu/min).
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 4 μl kyseliny chlorovodíkové 6 mol/l RS se přidají k 1 ml zkoušeného přípravku, roztoku nebo suspenze, aby byl získán čirý okyselený insulinový roztok.
Porovnávací roztok (a). Pro přípravek obsahující jeden druh insulinu se rozpustí obsah lahvičky lidského insulinu CRL nebo prasečího insulinu CRL nebo definované množství hovězího insulinu CRL v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí tak, aby výsledný roztok obsahoval 4,0 mg/ml. Pro přípravek obsahující hovězí insulin a prasečí insulin se smíchá 1,0 ml roztoku obsahujícího 4,0 mg/ml hovězího insulinu CRL a 1,0 ml roztoku obsahujícího 4,0 mg/ml prasečího insulinu CRL. Porovnávací roztok (a) se použije pro stanovení obsahu insulinu v přípravcích obsahujících 100 m.j./ml.
Porovnávací roztok (b). 4,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 10 ml. Porovnávací roztok (b) se použije pro stanovení obsahu insulinu v přípravcích obsahujících 40 m.j./ml.
Porovnávací roztok (c). 1,0 ml roztoku obsahujícího 4,0 mg lidského insulinu CRL v 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a 1,0 ml roztoku obsahujícího 4,0 mg prasečího insulinu CRL v 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS se smíchají.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- ocelové nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilních fází s průtokovou rychlostí 1 ml/min, kterými jsou následující roztoky připravené a uchovávané při teplotě nižší než 20 °C:
- mobilní fáze A 28,4 g síranu sodného bezvodého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml. Přidá se 2,7 ml kyseliny fosforečné R, a je-li třeba, upraví se pH na hodnotu 2,3 ethanol-aminem R. Zfiltruje se a roztok se odvzdušní probubláváním heliem pro chromatografii R
- mobilní fáze B - smíchá se 500 ml mobilní fáze A s 500 ml acetonitrilu R. Zfiltruje se a roztok se odvzdušní probubláváním heliem pro chromatografii R,
- spektrofotometrického detektoru, 214 nm.
Teplota kolony se udržuje na 40 °C.
Zaznamenají se chromatogramy mobilní fáze obsahující 48 objemových dílů mobilní fáze A a 52 objemových dílů mobilní fáze B. V případě potřeby se upraví složení mobilní fáze.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c) a zaznamená se chromatogram. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími lidskému insulinu a prasečímu insulinu je nejméně 1,2. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi tak, aby bylo dosaženo požadovaného rozlišení. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou eluovány dva hlavní píky v pořadí lidský insulin, prasečí insulin a případné malé píky následující bezprostředně za každým z obou hlavních píků odpovídající příslušným monodeamidoderivátům.
Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (a) pro přípravky obsahující 100 m.j./ml nebo 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b) pro přípravky obsahující 40 m.j./ml. Je-li třeba, upraví se mobilní fáze tak, aby se protimikrobní konzervační látky dobře oddělily od insulinu a měly kratší retenční čas. Malé snížení koncentrace acetonitrilu zvýší retenční ěas píku insulinu relativně více než retenční čas konzervačních látek. Je-li třeba, promývá se kolona směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R dostatečně dlouhou dobu, aby byly eluovány rušící příměsi před nástřikem dalších roztoků.
Vypočítá se obsah insulinu za použití plochy píku odpovídajícího hovězímu, prasečímu nebo lidskému insulinu a plochy píku odpovídajícího deamidoinsulinu a deklarovaného obsahu insulinu v hovězím insulinu CRL, prasečím insulinu CRL nebo lidském insulinu CRL, jak je potřeba. U přípravků obsahujících hovězí insulin a prasečí insulin se použije součet ploch píků odpovídajících hovězímu insulinu a prasečímu insulinu a píku odpovídajícího deamidoderivátu insulinu.
100 m.j. odpovídá 3,5 mg peptidu insulinu a 40 m.j. odpovídá 1,4 mg peptidu insulinu.
Uchovávání
Pokud není předepsáno jinak, uchovává se ve vzduchotěsných sterilních zabezpečených obalech, chráněn před světlem, při 2 °C až 8 °C. Insulinové přípravky nesmí zmrznout.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- účinnost mezinárodního standardu v m.j. na mililitr,
- obsah insulinu v miligramech na mililitr. U přípravků obsahujících hovězí insulin a prasečí insulin se uvede jejich součet,
- zda byla výchozí látka vyrobena enzymatickou přeměnou prasečího insulinu,
- zda byla výchozí látka vyrobena rDNK technologií,
- v případě potřeby původ zvířete,
- že přípravek se musí chránit před mrazem,
- v případě potřeby, že se přípravek před podáním musí protřepat.
Praeparata intramammariae ad usum veterinarium
Intramamární přípravky pro veterinární použití
Jsou to sterilní přípravky určené k zavedení do mléčné žlázy strukovými kanálky. Dělí se na dva hlavní druhy:
- přípravky k léčbě a prevenci infekcí zvířat v laktaci,
- přípravky k léčbě a prevenci infekcí zvířat na konci laktace nebo mimo laktaci (při za přahování nebo při stání na sucho).
Intramamární přípravky pro veterinární použití jsou roztoky, emulze, suspenze nebo polotuhé přípravky obsahující jednu nebo více léčivých látek ve vhodném vehikulu. Mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou stabilizátory, emulgátory, látky napomáhající tvorbě suspenze a zvyšující viskozitu. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztřepat. V emulzích se mohou oddělovat fáze, dají se však snadno protřepáním znovu homogenizovat.
Pokud není předepsáno a schváleno jinak, jsou intramamární přípravky pro veterinární použití plněny do jednodávkových obalů upravených k zavedení do jednoho strukového kanálku zvířete. Jsou-li dodávány ve vícedávkových obalech, vodné přípravky obsahují vhodnou protimikrobní přísadu ve vhodné koncentraci, kromě případu, kdy samotný přípravek má přiměřené protimikrobní vlastnosti. Pro podávání a pro uchovávání přípravku mezi aplikacemi musí být stanovena bezpečnostní opatření.
Obaly pro intramamární přípravky k veterinárnímu použití, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Výroba
Při vývoji intramamárního přípravku pro veterinární použití obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Intramamární přípravky pro veterinární použití jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Při výrobě intramamárních přípravků pro veterinární použití obsahujících dispergované částice se využívají měření k zajištění vhodné a kontrolované velikosti částic pro určené použití.
Zkoušení
Využitelná hmotnost nebo objem. Podle pokynů v návodu se z deseti obalů vytlačí co nejvíce obsah. Průměrná hmotnost nebo objem se neliší o více než 10 % od deklarované hmotnosti nebo objemu.
Sterilita (2.6.1). Intramamární přípravky pro veterinární použití vyhovují zkoušce na sterilitu. Použije se metoda membránové filtrace nebo, je-li předepsáno a schváleno, přímé očkování živné půdy. Obsah deseti obalů se vytlačí a pečlivě smíchá. Pro každou živnou půdu se použije 0,5 g až 1,0 g (nebo 0,5 ml až 1,0 ml) homogenizovaného vzorku.
Uchovávání
Ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název léčivé látky (látek) a její hmotnost nebo počet mezinárodních jednotek, které lze normálním způsobem z obalu získat a využít,
- údaj, zda je přípravek určen pro použití u zvířat v laktaci nebo u zvířat mimo laktaci,
- v případě vícedávkových obalů jména všech protimikrobních přísad.
Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu
Léčivé přípravky v tlakovém obalu
Synonymum. Léčivé spreje
Doplňující požadavky na přípravky v tlakovém obalu lze nalézt, podle typů, v dalších obecných článcích, např. Inhalanda, Liquida ad usum dermicum, Pulveres adspersorii, Nasalia a Auricularia.
Jsou dodávány ve speciálních nádobách pod tlakem plynu a obsahují jednu nebo více léčivých látek. Přípravky se uvolňují z nádoby vhodným ventilem ve formě aerosolu (disperze tuhých nebo kapalných částic v plynu, přičemž velikost těchto částic je přizpůsobena zamýšlenému použití) nebo jako tekutý nebo polotuhý proud, např. pěna. Potřebný tlak se vytváří vhodnými hnacími plyny (propelenty). Přípravky jsou tvořeny roztokem, emulzí nebo suspenzí a jsou určeny k místnímu podání na kůži nebo mukózní membrány tělních dutin nebo k inhalaci. Jako vhodné pomocné látky se používají např. rozpouštědla, solubilizátory, emulgátory, suspenzní činidla a mazadla pro ventily jako prevence proti ucpání.
Propelenty. Jsou buď tlakem zkapalněné nebo stlačené plyny, nebo kapaliny s nízkou teplotou varu. Zkapalněné plyny jsou např. halogenované uhlovodíky (zvláště fluoroderiváty) a uhlovodíky s nízkou molekulovou hmotnostní (např. propan a butan). Stlačené plyny jsou např. oxid uhličitý, dusík a oxid dusný.
Aby se dosáhlo optimálních vlastností roztoku a požadovaného tlaku, dávkování a sprejových charakteristik, lze použít směsí propelentů.
Obaly. Používají se nádoby těsné a odolné vůči vnitřnímu přetlaku a vyrobené z materiálů kompatibilních s jejich obsahem. Materiály jsou kov, sklo, plasty nebo jejich kombinace. Skleněné nádoby jsou chráněny plastickým obalem.
Rozprašovací zařízení. Ventil, pokud se nepoužívá, udržuje nádobu dobře uzavřenou, při použití reguluje dávkování obsahu. Sprejové charakteristiky jsou dány typem rozprašovacího zařízení, zvláště rozměry, počtem a umístěním výstupních otvorů. Některé ventily umožňují kontinuální podávání, jiné (dávkovači ventily) uvolňují definované množství přípravku při každém stisknutí tlačítka rozprašovače.
Různé materiály ventilu, které jsou ve styku s obsahem nádobky, jsou s ním kompatibilní.
Požadavky na léčivé přípravky v tlakových obalech
Tyto přípravky jsou opatřeny aplikačním zařízením vhodným pro zamýšlené podání.
Zvláštní požadavky lze mít na výběr propelentů, velikost částic a jednotlivou dávku uvolněnou dávkovacími ventily.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- návod k použití,
- všechna bezpečnostní upozornění,
- u nádoby s dávkovacím ventilem množství léčivé látky v jednom vystříknutí.
Producta ab ADN recombinante
Přípravky vyrobené rekombinantní DNK technologií
Údaje v tomto článku jsou určené pro jednotlivé články v lékopise pojednávající o přípravcích vyrobených rekombinantní DNK technologií (rDNK). Kromě těchto článků není nutné uvedené požadavky dodržovat. Tento článek také není možno aplikovat na modifikované živé organismy používané přímo u lidí a zvířat, např. jako živé vakcíny.
Produkty technologie rDNK vznikají genetickou modifikací, při níž je DNK obsahující kódy pro požadovaný produkt vložena pomocí plazmidů nebo virů jako vektoru do vhodného mikroorganismu nebo buněčné linie, kde nastává exprese DNK a tvorba bílkoviny. Žádaná látka se pak získá extrakcí a čištěním. Buňka nebo mikroorganismus před vložením vektoru je nazývána hostitelskou buňkou a její stabilní spojení s vektorem, používané ve výrobním procesu, se nazývá hostitelsko-vektorový systém.
Výroba
Výroba je založena na validovaném systému jednotné inokulace užívajícím hostitelsko-vektorovou kombinaci, která splňuje požadavky oprávněné autority. Systém jednotné inokulace používá banku základních buněk a banku pracovních buněk, jež se odvozují od základního hostitelsko-vektorového systému. Dále se mají podrobně popsat postupy kultivace, extrakce a čištění a zavést definice výrobní šarže.
Důkaz vhodnosti spojení hostitele s vektorem a validace systému jednotné inokulace zahrnuje následující prvky.
Klonování a exprese
Vhodnost hostitelsko-vektorového systému, zvláště z hlediska mikrobiologické čistoty, se prokáže:
- charakteristikou hostitelské buňky, včetně zdroje, fenotypu a genotypu a média buněčné kultury,
- dokumentací o strategii klonování genu a charakteristice rekombinantního vektoru, která zahrnuje:
Systém buněčné banky
Banka základních buněk je homogenní suspenze původních buněk již změněných vektorem exprese, který obsahuje požadovaný gen. Pro skladování (např. v tekutém dusíku) je rozdělena ve stejných objemech do jednotlivých nádob. V některých případech je nutné vytvořit oddělené základní buněčné banky pro vektor exprese a hostitelské buňky.
Banka pracovních buněk je homogenní suspenze buněčného materiálu odvozeného z banky základních buněk na úrovni konečné pasáže. Pro skladování (např. v tekutém dusíku) je rozdělená ve stejných objemech do jednotlivých nádob.
Pro obě buněčné banky platí, že všechny nádoby jsou uchovávány stejným způsobem, a jestliže se jednou vyjmou z buněčného skladu, nesmí se tam znovu vrátit.
Buněčná banka může být použita pro výrobu na úrovni konečné pasáže nebo pro výrobu s kontinuální kultivací.
Výroba na úrovni konečné pasáže. Tato kultivační metoda je definována limitujícím počtem pasáží nebo zdvojením populace, které nesmí být při výrobě překročeno. Maximální počet zdvojení buněk nebo úrovní pasáží při rutinním procesu výroby splňuje níže popsaná kritéria.
Výroba s kontinuální kultivací. U této kultivační metody není omezen počet pasáží nebo zdvojení populace uskutečněných od počátku výroby. Kritéria pro výtěžek, jakož i pro ukončení výroby jsou definována výrobcem. Kulturu je nutné během jejího života monitorovat. Požadovaná frekvence a typ monitorování závisí na povaze výrobního systému a výrobku.
Nutné jsou též informace o molekulární neporušenosti exprimovaného genu a o fenotypové a genotypové charakteristice hostitelské buňky po dlouhodobé kultivaci. Souhlas s výtěžky pro další postup je jasně spojen se schématem požadovaného monitorování. Další postup výroby je také pod-míněn jednoznačnou definicí šarže výrobku.
Validace buněčných bank
Validace buněčných bank obsahuje následující údaje:
Kontrola buněk
Za daných podmínek uchovávání a obnovy buněk se pro všechny buněčné banky podrobně dokumentuje původ, forma, uchovávání, použití a stabibta buněk při předpokládaném způsobu použití. Nové buněčné banky se validují v plné míře.
Validace výrobního postupu
Extrakce a čištění
Kapacita každého stupně procesu extrakce a čištění výrobku se validuje vzhledem ke kapacitě odstranění nebo inaktivace kontaminujících látek pocházejících od hostitelské buňky nebo kultivačního média včetně virových částic, bílkovin, nukleových kyselin a přidaných látek.
Validační studie se provádějí tak, aby ukázaly, že výrobní postup běžně splňuje následující kritéria:
- vyloučení cizích látek z výrobku; provedou se studie zahrnující např. viry s odpovídající fyzikálně-chemickou strukturou a zjistí se kapacita snížení těchto kontaminujících látek v každém odpovídajícím stupni čištění,
- přiměřené odstranění vektoru, hostitelských buněk, kultivačního média a kontaminace z chemikálií z výrobku. Kapacita snížení DNK se stanoví metodou záměrné kontaminace. Redukce bílkovin živočišného původu se může stanovit imunochemickými metodami,
- dodržování stanovených limitů výtěžku produktu kultury,
- dostatečná stabibta všech intermediálních produktů anebo přípravy výroby v případě, že se během výroby uvažuje o jejich uchovávání.
Charakteristika látky
Nejprve se ověří totožnost, čistota, účinnost a stabibta konečné várky produktu pomocí širokého spektra chemických, fyzikálních, imunochemických a biologických zkoušek. Před propuštěním výrobce každou šarži výrobku kontroluje na totožnost a čistotu a provede vhodné stanovení obsahu.
Pravidelnost výroby
Provedou se vhodné zkoušky dokládající pravidelnost výroby a čištění. Jsou to zvláště charakteristické zkoušky, prováděné mezioperaění zkoušky a zkoušky prováděné u konečného výrobku, jako např.:
- složení aminokyselin;
- částečná aminokyselinová sekvenční analýza. Sekvenční data umožňují potvrdit správnost N-terminálního zpracování a detekují ztrátu C-terminálních aminokyselin;
- mapování peptidů. Chemické nebo enzymatické štěpení bílkovinného produktu a analýza peptidů vhodnou metodou, jako jsou dvourozměrná gelová elektroforéza, kapilární elektroforéza nebo kapalinová chromatografie, neukáže žádné významné rozdíly mezi zkoušenou bílkovinou a referenčním přípravkem. Peptidové mapování může být též použito pro důkaz správných disulfidických vazeb;
- stanovení molekulové hmotnosti;
- udržení klonovaného genu. Minimální procentuální podíl buněk po kultivaci obsahujících vektor nebo klonovaný gen je stanoven oprávněnou autoritou;
- celková bílkovina. Stanoví se výtěžek bílkovin;
- chemická čistota. Čistota bílkovinného přípravku se analyzuje vhodnými metodami, jako je kapalinová chromatografie, kapilární elektroforéza nebo polyakrylová gelová elektroforéza s dodecylsíranem sodným v porovnání s referenčním přípravkem.
- bílkoviny hostitelské buňky. Pokud není předepsáno jinak, prokazují se bílkoviny hostitelské buňky imunochemickými metodami, např. pomocí polyklonálních antisér proti bílkovinám hostitelsko-vektorového systému používaného při výrobě přípravku. Mohou se použít následující typy metod: metody vytěsnění v kapalinové fázi (např. radioimunoanalýza), metody přímé vazby v kapalinové fázi a metody přímé vazby pomocí antigenu imobilizovaného na nitrocelulosových (nebo podobných) membránách (např. metoda dot-imunoblot, Western blot). Všeobecné požadavky pro validaci imunochemických metod jsou uvedeny v článku Imunochemické metody (2.7.1). Navíc musí imunochemické metody pro stanovení kontaminace hostitelské buňky vyhovovat následujícím požadavkům:
- antigenní přípravky. Antiséra jsou vytvořena proti antigenům připraveným z hostitelského organismu použitého při výrobě, do kterého byl vložen vektor postrádající specifický gen kódující žádanou látku. Tato hostitelská buňka se kultivuje a bílkoviny se extrahují za stejných podmínek kultivace a extrakce jako při výrobě. Pro přípravu antiséra je možno též použít antigeny částečně vyčištěné některým z procesů čištění používaným při výrobě;
- kalibrace a standardizace. Kvantitativní údaje se stanoví porovnáním kalibračních křivek vyjadřujících závislost odpovědi na dávce s použitím referenčních přípravků antigenů hostitelských bílkovin. Protože tyto přípravky jsou směsí špatně definovaných bílkovin, referenční přípravek se připraví a kalibruje vhodnou metodou pro stanovení bílkovin. Tento přípravek se uchovává ve vhodném stabilním stavu, který umožňuje jeho použití v delším časovém období;
- antiséra. Mají mít vysokou aviditu u protilátek schopných ve směsi antigenů rozpoznat tolik různých bílkovin, kolik je možné, a nedávají vedlejší reakce s výrobkem;
- DNK pocházející z hostitelské buňky nebo vektoru. Zbytková DNK se zjišťuje hybridizaění analýzou pomocí vhodně citlivé analytické metody nezávislé na sekvenci nebo jinou dostatečně citlivou analytickou metodou.
Hybridizační analýza
Ve zkoušeném vzorku je DNK denaturována na jednovláknovou DNK, imobilizuje se na membráně z nitrocelulosy nebo jiné vhodné membráně a hybridizuje se se značenou DNK připravenou z výrobního hostitelsko-vektorového systému (sonda DNK). V rámci široké možnosti experimentálních přístupů pro stanovení hostitelsko-vektorové DNK mají všechny hybridizační metody splňovat následující kritéria:
- sondy DNK. Čištěná DNK se získá z hostitelsko-vektorového systému rostoucího ve stejných podmínkách jako při výrobě. Také se mohou použít vzorky hostitelské chromozomální DNK a vektorové DNK připravené odděleně;
- kalibrace a standardizace. Kvantitativní údaje se získají porovnáním s odpověďmi získanými při použití referenčních přípravků. Pro sondy chromozomální DNK a sondy vektorové DNK se použijí referenční přípravky chromozomální DNK a vektorové DNK. Referenční přípravky se kalibrují spektrofotometricky a uchovávají se ve vhodném stabilním stavu, který umožňuje používání po delší časové období;
- podmínky hybridizace. Přísnost hybridizačních podmínek zajišťuje specifickou hybridizaci mezi sondami a referenčním přípravkem DNK. Přípravek v použité koncentraci nesmí interferovat s hybridizaci.
Metody nezávislé na sekvenci
Vhodné metody zahrnují:
Zkoušky totožnosti, zkoušky na čistotu, stanovení obsahu
Požadavky na konečný výrobek (konečná várka nebo léková forma), kterým vyhovuje po dobu použitelnosti, jakož i specifické zkušební metody jsou uvedeny v jednotlivých článcích.
Uchovávání
Viz jednotlivé články.
Označování
Viz jednotlivé články.
Producta allergenica
Alergenové přípravky
Jsou to přípravky získané z extraktů z přírodních materiálů, které obsahují alergeny, což jsou látky, jež j sou příčinou nebo též podnětem k vyvolání alergického onemocnění (hypersenzitivita). Alergenové složky jsou nejčastěji látky bílkovinné povahy. Tyto přípravky jsou určeny k diagnostice in vivo a případně též k léčbě alergických onemocnění (hypersenzitivity), přičítaných těmto alergenům.
Jsou dostupné jako hotové výrobky, jako nerozplněné přípravky v suché formě, roztoky nebo suspenze určené k dalšímu koncentrování nebo ředění před použitím nebo jako konečné přípravky v roztocích, suspenzích nebo lyofilizované. Pokud jsou určeny k podání parenterálnímu, bronchiálnímu a k podání do spojivkového vaku, jsou sterilní.
K diagnostickým účelům pro kožní testy se obvykle připravují jako neupravený extrakt v 50% (V/V) roztoku glycerolu. Pro intradermální diagnostiku nebo k dráždícím zkouškám při podání do nosu, oka nebo bronchů se připraví vhodné ředění alergenového přípravku zředěním vodného nebo glycerolového extraktu nebo rekonstitucí neupravených lyofilizovaných extraktů bezprostředně před použitím.
Pro imunoterapii mohou být alergenovými přípravky neupravené nebo chemicky upravené extrakty, případně též extrakty adsorbované na různé nosiče (např. hydroxid hlinitý, fosforečnan vápenatý nebo tyrosin).
Tento článek se nevztahuje na chemické látky používané výlučně k diagnózám kontaktních dermatitid na chemické syntetické látky, na alergeny připravené rDNK technologií, na konečné přípravky pro jmenovité pacienty. Není nezbytně nutné jej použít pro veterinární alergenové přípravky.
Výroba
Odvozují se od široké řady alergenních výchozích materiálů. Často se připravují jako nerozplněné přípravky určené k dalšímu ředění nebo koncentrování před použitím. Mohou se zpracovat tak, aby se změnila nebo snížila jejich alergenní účinnost, nebo mohou zůstat nezměněny.
Výchozí materiály
Výchozími materiály pro alergenové přípravky jsou ponejvíce pyly, plísně, roztoči, zvířecí epitelie, toxiny blanokřídlého hmyzu a určité potraviny.
Jsou charakterizovány svým původem, podstatou, metodou sběru nebo výroby a předběžného zpracování. Uchovávají se v definovaných podmínkách, které omezují možné znehodnocení.
Sběr nebo výroba stejně jako zacházení s výchozími materiály jsou takové, aby byla od šarže k šarži zaručena, pokud možno, co největší stejnorodost kvalitativního a kvantitativního složení.
Pyly. Omezují se možné chemické kontaminace, jako jsou např. insekticidy a těžké kovy. Pyly obsahují nejvýše 1 % cizích pylů, stanoveno mikroskopicky. Pyly obsahují nejvýše 1 % spor plísní, stanoveno mikroskopicky.
Roztoči a plísně. Biologicky aktivní znečištění, jako jsou mykotoxiny v plísních, se omezuje a jakákoliv jeho přítomnost se vysvětlí. Věnuje se péče na omezení všech alergenních složek v kultivačních půdách a médiích roztočů i plísní sloužících jako výchozí materiály. Kultivační půdy obsahující látky lidského nebo živočišného původu se zdůvodní, a když je to žádáno, vhodně se ošetří tak, aby se inaktivovala nebo vyloučila možná přenosná agens nemocí.
Zvířecí epitelie. Zvířecí epitelie se získávají ze zdravých zvířat vybraných tak, aby se vyloučila možná přenosná agens nemocí.
Výrobní postup
Alergenové přípravky se obecně získávají extrakcí a mohou být purifikovány z výchozích materiálů za použití vhodných metod, které prokazatelně uchovávají biologické vlastnosti alergenních složek. Alergenové přípravky se vyrábějí v podmínkách určených k omezení mikrobiálního pomnožování a enzymatické degradace.
Případný purifikační postup je určen k omezení obsahu potenciálních dráždících složek o nízké molekulové hmotnosti nebo jiných nealergenních složek.
Alergenové přípravky mohou obsahovat vhodnou protimikrobní konzervační látku. Její podstata a koncentrace se zdůvodní.
Výrobní postup zahrnuje různé etapy.
Nativní alergenové extrakty se získávají po separaci z extrahovaných výchozích materiálů.
Polotovary alergenových přípravků se získávají dalším ošetřením nebo modifikací nativních alergenových extraktů. Modifikace se dosáhne chemickými postupy (chemická konjugace) nebo fyzikálními postupy (fyzikální adsorpce na různé nosiče, např. hydroxid hlinitý, fosforečnan vápenatý nebo tyrosin). Mohou být též modifikovány inkluzí do takových nosičů, jako jsou liposomy nebo mikrosféry, nebo adicí na jiná biologicky aktivní činidla ke zlepšení účinnosti nebo bezpečnosti. Mohou se lyofilizovat.
Nerozplněné alergenové přípravky tvoří přípravky v roztoku nebo v suspenzi, které se dále neupravují ani nemodifikují a jsou připraveny k ředění nebo k plnění do konečných obalů.
Laboratorní referenční přípravky
Jako laboratorní referenční přípravek (LRP) se vybere vhodný reprezentační přípravek charakterizovaný a užívaný k ověření stejnorodosti šarží. Uchovává se ve vhodně velkém množství v podmínkách, které zaručují jeho stabilitu; obvykle je lyofilizovaný.
Charakteristika laboratorních referenčních přípravků. Rozsah charakteristiky laboratorních referenčních přípravků závisí na povaze alergenních výchozích materiálů, znalosti alergenních složek, dostupnosti vhodných zkoumadel a na zamýšleném použití. Charakterizovaný přípravek se používá jako referenční při kontrole šarží nativních alergenových extraktů nebo polotovarů alergenových přípravků a také, je-li to možné, ke kontrole šarží konečných alergenových přípravků.
Laboratorní referenční přípravek (LRP) se charakterizuje stanovením obsahu bílkovin a profilem bílkovin odpovídajícími metodami (jako je izoelektrická fokusace, elektroforéza na polyakrylamidovém gelu nebo stanovení profilu molekulové hmotnosti). Alergenní složky se mohou zjistit vhodnými metodami (např. imunoblotování nebo dvojrozměrná radio imunoforéza). Charakteristika alergenních složek může obsahovat ověření významných alergenů založené na sérologických nebo jiných technikách užívajících směsi nebo individuální séra od alergických pacientů nebo alergen-specifické polyklonální nebo monoklonální protilátky. Může se provést stanovení obsahu individuálních alergenů, pokud jsou dostupný referenční látky alergenů. Individuální alergeny se identifikují, pokud je to možné, podle mezinárodně ustanoveného názvosloví.
Kde je to možné, stanoví se biologická účinnost LRP metodami in vivo, jako je testování na kůži, a vyjádří se v jednotkách biologické účinnosti. Pokud to není možné, může se u některých extraktů stanovit účinnost vhodnými imunoanalýzami (např. těmi, jež jsou založeny na inhibici vazebné kapacity protilátek specifického imunoglobulinu IgE) nebo kvantitativními metodami pro jednotlivou větší složku.
Zkouška totožnosti
Totožnost se potvrdí v mezioperačním nebo jiném vhodném stupni porovnáním s LRP za použití profilování bílkovin vhodnými metodami (např. izoelektrické fokusace, elektroforézy na gelu dodecylsíranu sodného a polyakrylamidu nebo imunoelektroforézy).
Zkoušky na čistotu
Byly vyvinuty různé biochemické a imunologické zkoušky, aby se alergeny charakterizovaly kvalitativně a kvantitativně. Některé z metod, zvláště na stanovení alergenní účinnosti a alergenního profilu, nelze však v současnosti aplikovat na všechny přípravky, protože není dostupná znalost alergenních složek nebo potřebných zkoumadel. Alergenové přípravky byly tedy rozděleny do různých kategorií s rostoucími požadavky zkoušek, a to podle kvality a zamýšleného použití.
Kde je to možné, použijí se následující zkoušky na konečné přípravky. Kde to není možné, tam se tyto zkoušky provedou na extraktech v nejzazším možném stupni výrobního postupu, např. na stupni, který bezprostředně předchází tomu stupni (modifikace, ředění), který již nedovoluje provedení zkoušky na hotovém přípravku.
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5 % u lyofilizovaných přípravků.
Sterilita (2.6.1). Přípravky určené k parenterálnímu a bronchiálnímu podání a k podání do spojivkového vaku vyhovují zkoušce na sterilitu.
Obsah bílkovin. 80 % až 120 % u dané šarže deklarovaného obsahu. Pokud lze stanovit biologickou účinnost, může se stanovení obsahu bílkovin vypustit.
Bílkovinný profil. Složení bílkoviny provedené vhodnými metodami odpovídá složení bílkovin LRP.
Neškodnost (2.6.9). Přípravky získané z plísní a určené k parenterálnímu podání (s výjimkou kožních testů) vyhovují zkoušce na neškodnost imunních sér a vakcín pro humánní použití.
U přípravků k terapeutickému a případně k diagnostickému použití se mohou provést různé dodatečné zkoušky se vzrůstající selektivitou, zvláště pak validované stanovení účinnosti (celková alergenní účinnost, stanovení jednotlivých alergenů nebo některé jiné oprávněné zkoušky).
Hliník (2.5.13). 80 % až 120 % deklarovaného množství, ale v každém případě nejvýše 1,25 mg v jedné lidské dávce, pokud není jinak ospravedlněno a schváleno; stanoví se, je-li použit jako adsorbent hydroxid hlinitý nebo fosforečnan hlinitý.
Vápník (2.5.14). 80 % až 120 % deklarovaného množství; stanoví se, je-li použit jako adsorbent fosforečnan vápenatý.
Antigenní profil. Antigeny se identifikují pomocí vhodných metod za použití antigen-specifických zvířecích protilátek.
Alergenní profil. Relevantní alergenní složky se identifikují pomocí vhodných metod za použití alergen-specifických lidských protilátek.
Celková alergenní účinnost. 50 % až 200 % deklarovaného množství při stanovení inhibice vazebné kapacity protilátek specifického imunoglobulinu E nebo vhodnou odpovídající metodou in vitro.
Individuální alergeny. 50 % až 200 % deklarovaného množství; stanoví se vhodnou metodou.
Uchovávání
Adsorbované alergenní přípravky nesmějí zmrznout.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- biologická účinnost a případně též obsah bílkovin a případně též extrakční poměr,
- způsob podání a zamýšlené použití,
- podmínky uchovávání,
- kde je to vhodné, též název a množství přidané protimikrobní konzervační látky,
- u lyofilizovaných přípravků:
- název, složení a objem tekutiny, jež se má přidat k rekonstituci,
- doba, po kterou se přípravek po rekonstituci může použít,
- zda je přípravek sterilní,
- kde je to vhodné, též název a množství adsorbentu.
Pulveres adspersorii
Zásypy
Synonyma. Pulveres ad usum dermicum, topické prášky
Kde je předepsáno a schváleno, požadavky tohoto článku se nevztahují na zásypy určené pro veterinární použití.
Jsou to přípravky tvořené pevnými sypkými suchými částicemi různého stupně rozdrobnění. Obsahují jednu nebo více léčivých látek s pomocnými látkami nebo bez nich, a je-li potřebné, barviva schválená oprávněnou autoritou.
Jsou to jednodávkové (dělené) nebo vícedávkové (nedělené) přípravky. Jsou bez větších shluků částic. Zásypy určené na otevřené rány nebo na vážně poškozenou kůži jsou sterilní.
Vícedávkové zásypy lze dodávat v obalech se sypacím víčkem, nádobách s mechanickým rozprašovačem nebo v tlakových nádobkách.
Zásypy balené v tlakových nádobách vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.
Obaly pro zásypy, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Výroba
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci zásypů se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Sterilní zásypy jsou vyráběny za použití materiálu a metod určených k zajištění sterility a k zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; příslušná doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Zkoušení
Velikost částic. Je-li předepsáno, velikost částic zásypu se stanoví pomocí sít (2.9.12) nebo jinou vhodnou metodou.
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, jednodávkové zásypy s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více účinných látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají uvedeným podmínkám. Zkouška se neprovádí u přípravků multivitaminových a se stopovými prvky.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Jednodávkové zásypy vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené účinné látky, neprovádí se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- že je přípravek pro zevní užití,
- zda je přípravek sterilní.
Pulveres perorales
Perorální prášky
Požadavky na prášky používané k přípravě perorálních roztoků nebo suspenzí jsou uvedeny v článku Liquida peroralia. Kde je předepsáno a schváleno, požadavky tohoto článku se nevztahují na perorální prášky určené pro veterinární použití.
Jsou to přípravky tvořené pevnými sypkými suchými částicemi různého stupně rozdrobnění. Obsahují jednu nebo více léčivých látek s pomocnými látkami nebo bez nich, a je-li potřebné, barviva schválená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady. Perorální prášky lze polykat přímo nebo jsou podávány s vodou nebo jinou vhodnou tekutinou. Jsou to jednodávkové (dělené) nebo vícedávkové (nedělené) přípravky.
Obaly pro prášky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části). Vícedávkové perorální prášky jsou opatřeny odměrkou umožňující podání předepsané dávky. Každá dávka jednodávkového prášku je v jednotlivém obalu, např. v sáčku, papírovém váčku nebo lahvičce.
Výroba
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci prášků se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Zkoušení
Velikost částic. Je-li předepsáno, velikost částic prášku se stanoví pomocí sít (2.9.12) nebo jinou vhodnou metodou.
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, jednodávkové prášky s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více účinných látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají uvedeným podmínkám. Zkouška se neprovádí u přípravků multivitaminových a se stopovými prvky.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Jednodávkové prášky vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené účinné látky, neprovádí se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, nebo obsahuje-li přípravek prchavé látky, ve vzduchotěsných obalech.
Pulveres effervescentes
Šumivé prášky
Synonymum. Šumivé práškové směsi
Jsou to jednodávkové nebo vícedávkové prášky obsahující kyseliny a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určeny k rozpuštění nebo dispergaci ve vodě před podáním.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech.
Rectalia
Rektální přípravky
Jsou to přípravky určené k rektální aplikaci s místním nebo systémovým účinkem nebo podávané k diagnostickým účelům.
Obaly pro rektální přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů rektálních přípravků:
- čípky,
- rektální tobolky,
- rektální roztoky a suspenze,
- prášky a tablety pro rektální roztoky a suspenze,
- polotuhé rektální přípravky,
- rektální pěny,
- rektální tampony s léčivy.
Výroba
Při vývoji rektálního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci rektálních přípravků je vhodnými způsoby zajištěna jejich mikrobiální čistota; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Při výrobě polotuhých a tekutých rektálních přípravků obsahujících dispergované částice se používají měření k zajištění vhodné a kontrolované velikosti částic pro určené použití.
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, pevné nebo tuhé jednodávkové lékové formy s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A (tablety) nebo zkoušce B (čípky, rektální tobolky) na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových přípravků. Obsahuje-li přípravek více léčivých látek, požadavek zkoušky se vztahuje jen na ty látky, které odpovídají uvedeným podmínkám.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Pevné nebo tuhé jednodávkové lékové formy vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny přítomné léčivé látky, zkouška na hmotnostní stejnoměrnost se neprovádí.
Disoluce. Použije se vhodná zkouška k prokázání příslušného uvolňování léčivé látky (látek) z pevných a tuhých jednodávkových lékových forem, např. zkouška disoluce čípků a měkkých tobolek (2.9.3).
Provádí-li se zkouška disoluce, neprovádí se zkouška rozpadavosti.
Označování
V označení na obalu se uvedou názvy všech protimikrobních přísad.
Suppositoria
Čípky
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky. Tvarem, velikostí a konzistencí jsou vhodné pro podání do konečníku.
Čípky obsahují jednu nebo více léčivých látek dispergovaných nebo rozpuštěných v jednoduchém nebo ve složeném čípkovém základu, který je rozpustný nebo dispergovatelný ve vodě nebo taje při teplotě těla. Je-li to potřebné, mohou být přidány pomocné látky, jako jsou rozpouštědla, látky s adsorpčními vlastnostmi, povrchově aktivní látky, kluzné látky, protimikrobní přísady a barviva schválená oprávněnou autoritou.
Výroba
Čípky jsou připravovány lisováním nebo litím. Je-li třeba, léčivé látky jsou rozdrobněny a přesáty vhodným sítem. Jsou-li připravovány litím, hmota s léčivými látkami (čípkovina) je zahřátím roztavena a lita do vhodných forem. Následným ochlazením čípky ztuhnou. Pro tento způsob přípravy jsou vhodné různé pomocné látky, jako např. tuhý tuk, makrogoly, kakaový olej, a různé gelotvorné směsi tvořené např. želatinou, vodou a glycerolem.
Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování účinné látky (látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo s prodlouženým místním účinkem.
Zkoušení
Zkouška rozpadavosti. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Čípky s mastným základem se kontrolují po 30 min a čípky se základem rozpustným ve vodě se kontroluj í po 60 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Capsulae rectales
Rektální tobolky
Synonymum. Rektální kapsle
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky obecně podobné měkkým tobolkám popsaným v článku Capsules, od nichž se liší možností použití lubrifikačního potahu. Jsou protáhlého tvaru, hladké a mají jednotný vnější vzhled.
Výroba
Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování účinné látky (látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem.
Zkoušení
Zkouška rozpadavosti. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Rektální tobolky se hodnotí po 30 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Solutiones et suspensiones rectales
Rektální roztoky a suspenze
Synonymum. Klyzmata
Jsou to tekuté přípravky určené k rektálnímu podání s celkovým nebo místním účinkem nebo k diagnostickým účelům.
Jsou to jednodávkové přípravky obsahující jednu nebo více léčivých látek rozpuštěných nebo dispergovaných ve vodě, glycerolu nebo makrogolech. Suspenze mohou obsahovat sediment, který se snadno roztřepe; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby bylo umožněno podání správné dávky.
Rektální roztoky a suspenze mohou obsahovat pomocné látky, např. k úpravě viskozity přípravku, úpravě a stabilizaci pH, zvýšení rozpustnosti léčivé látky (látek) nebo ke stabilizaci přípravku. Tyto pomocné látky nemají nepříznivě ovlivňovat léčebný účinek nebo v použitých koncentracích být příčinou přílišné místní dráždivosti.
Rektální roztoky a suspenze jsou dodávány v obalech o obsahu 2,5 ml až 2000 ml. Obal je upraven k podání přípravku do konečníku nebo je přiložen vhodný aplikátor.
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, rektální suspenze vyhovují následující zkoušce. Vyprázdní se co nejvíce každý obal a stanoví se jednotlivé obsahy. Vyhovují zkoušce B.
Hmotnostní stejnoměrnost. Rektální roztoky vyhovují následující zkoušce. Zváží se jednotlivě obsah dvaceti obalů vyprázdněných, jak lze nejvíce, a vypočte se průměrná hmotnost. Pro přípravky s hmotností do 100 g nejvíce dvě jednotlivé hmotnosti se odlišují od průměrné hmotnosti o více než 10 % a žádná se neliší o více než 20 %. U přípravků s hmotností nad 100 g nejvíce dvě jednotlivé hmotnosti se odlišují od průměrné hmotnosti o více než 5 % a žádná se neliší o více než 10 %.
Pulveres et tabulettae rectales pro solutionibus et suspensionibus
Prášky a tablety pro rektální roztoky a suspenze
Jsou to jednodávkové přípravky, které jsou rozpouštěny nebo dispergovány ve vodě v čas potřeby před podáním. Mohou obsahovat pomocné látky k usnadnění rozpouštění nebo dispergace nebo k zabránění shlukování částic.
Po rozpuštění nebo dispergaci vyhovují požadavkům na rektální roztoky nebo rektální suspenze, jak je to vhodné.
Zkoušení
Zkouška rozpadavosti. Tablety pro rektální roztoky nebo suspenze se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1), ale používá se voda R při 15 °C až 25 °C.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- návod na přípravu rektálního roztoku nebo suspenze,
- podmínky a doba uchovávání roztoku nebo suspenze po přípravě.
Rectalia semisolida
Polotuhé rektální přípravky
Jsou to masti, krémy nebo gely.
Jsou často dodávány jako jednodávkové přípravky v obalech s vhodným aplikátorem.
Polotuhé rektální přípravky vyhovují požadavkům článku Unguenta.
Spumae rectales
Rektální pěny
Vyhovují požadavkům článku Spumae medicatae.
Tampona rectalia medicata
Rektální tampony
Jsou to pevné jednodávkové přípravky určené k zavedení do konečníku na určenou dobu.
Vyhovují požadavkům článku Tampona medicata.
Species
Čajové směsi
Jsou to směsi drog rozdrobněných nebo nerozdrobněných na předepsanou velikost částic, někdy i s přísadou dalších léčivých látek, určené nejčastěji k přípravě vodných nálevů nebo odvarů.
Příprava
Čajové směsi se připravují smícháním drog nerozdrobněných nebo rozdrobněných na předepsanou velikost částic, viz Stupeň rozdrobnění N. Drogy se míchají postupně v pořadí podle hmotnosti jednotlivých složek, počínaje drogami předepsanými v největším množství. Plody a semena se přidávají nakonec.
Jsou-li předepsány přísady léčivých látek, používají se ve formě roztoků, kterými se provlhčí buď celá směs, nebo jen ty drogy, kterými roztok dobře proniká a jejichž obsahové látky působením rozpouštědla podléhají co nejmenším změnám. Provlhčené (impregnované drogy) se ihned suší v tenké vrstvě při teplotě do 40 °C a po usušení se míchají s ostatními složkami čajové směsi.
Hotové čajové směsi se zbaví prachového podílu prosátím sítem 250 a znovu se promíchají. Čerstvě připravené čajové směsi se nemíchají se zbytky staré zásoby.
Čajové směsi k obkladům se připravují z drog hrubě práškovaných.
Jednotlivé složky čajové směsi mají být, pokud možno, stejnoměrně rozděleny. Pokud dochází k jejich snadnému oddělování z čajové směsi, čajová směs se před vydáním znovu promíchá.
Zkouška totožnosti
Jednotlivé složky čajové směsi, viz Zkouška na čistotu, se hodnotí postupy uvedenými v článcích příslušných drog.
Zkouška na čistotu
Stanovení jednotlivých součástí čajové směsi. Podle charakteru a stupně rozdrobnění drog se odváží z dobře promíchané čajové směsi vzorek o hmotnosti 5,0 g až 20,0 g. Jednotlivé drogy se pinzetou (je-li třeba za použití lupy) oddělí a každá zvlášť se zváží.
Odchylka od deklarované hmotnosti každé ze složek čajové směsi je nejvýše ±10 %; dvou ze složek čajové směsi je nejvýše ±25 %; jedné ze složek čajové směsi je nejvýše ±30 %.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněny před světlem.
Spumae medicatae
Léčivé pěny
Synonyma. Musci medicati, pěny s léčivy
Doplňující požadavky na léčivé pěny různých typů jsou uvedeny v dalších obecných článcích, např. Rectalia, Vaginalia a Liquida ad usum dermicum.
Jsou to přípravky tvořené velkým objemem plynu dispergovaného v tekutině obsahující zpravidla jednu nebo několik léčivých látek, povrchově aktivní látku umožňující tvorbu pěny a různé další pomocné látky. Pěny s léčivy jsou obvykle určeny k aplikaci na kůži nebo sliznice.
Léčivé pěny se obvykle tvoří při aplikaci tekutých přípravků z tlakového balení. Tlaková nádoba je vybavena ventilem a rozprašovačem na pěnu.
Léčivé pěny určené k použití na vážně poškozenou kůži a na velké otevřené rány jsou sterilní.
Léčivé pěny dodávané v tlakovém balení vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.
Výroba
Sterilní léčivé pěny se vyrábějí za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a k zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Zkoušení
Relativní hustota pěny. Tlaková nádoba se uchovává nejméně 24 h při teplotě asi 25 °C. Při manipulaci je třeba přípravek chránit před zahřátím. K výstupu rozprašovače na pěnu se připojí pevná trubička délky 70 mm až 100 mm a vnitřního průměru 1 mm. Nádobou se zatřepe, aby se zajistila homogenita tekuté fáze, a 5 ml až 10 ml pěny se odstříkne do odpadu. Odváží se miska s plochým dnem o objemu asi 60 ml a výšky asi 35 mm a konec trubičky připojené k výstupu tlačítka ventilu se přiloží ke dnu misky a za krouživého pohybu se po stlačení ventilu miska rovnoměrně naplní pěnou. Jakmile pěnění ustane, zarovná se povrch pěny vhodnou stěrkou a přebytek pěny se odstraní. Vážením se potom určí hmotnost pěny a hmotnost stejného objemu vody R naplněné do misky.
Relativní hustota pěny je dána vztahem:
$\text{m/e,}$
v němž značí:
m - hmotnost zkoušeného přípravku pěny v gramech,
e - hmotnost stejného objemu vody R v gramech.
Zkouška se provede třikrát, přičemž žádný z výsledků se neliší od průměrné hodnoty o více než 20 %.
Doba napěnění. Zařízení, viz obrázek 1, tvoří byreta na 50 ml o vnitřním průměru 15 mm s dělením po 0,1 ml uzavřená jednocestným kohoutem s otvorem 4 mm. Vyznačení objemu 30 ml je nejméně 210 mm nad osou kohoutu. Dolní část byrety je spojena s výstupem z rozprašovače na pěnu pomocí hadičky z plastu, která je dlouhá nejvýše 50 mm a má vnitřní průměr 4 mm. Tlaková nádoba byla před měřením uchovávána nejméně 24 h při teplotě asi 25 °C. S nádobou se zatřepe, aby se tekutá fáze zhomogenizovala, a 5 ml až 10 ml pěny se odstříkne do odpadu. Po připojení výstupu z rozprašovače na pěnu k výpusti byrety se jedním stlačením ventilu vystříkne asi 30 ml pěny. Kohout se uzavře a současně se začne odečítat čas. Sledují se změny objemu pěny v byretě. Každých 10 s se zaznamená zvětšující se objem až do největšího objemu.
Zkouška se provede třikrát. Žádný z časů potřebných k dosažení největšího objemu není delší než 5 min.
Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Obr. 1.
Označování
V označení na obalu se uvede, zda je přípravek sterilní.
Styli
Tyčinky
Doplňující požadavky na tyčinky různých typů lze nalézt v dalších obecných článcích, např. Nasalia.
Jsou to tuhé přípravky určené k místnímu podání. Jsou to válcovité nebo kónické přípravky tvořené jednou nebo více léčivými látkami samotnými nebo jsou tato léčiva rozpuštěna nebo dispergována v jednoduchém nebo složeném základu, který se může rozpouštět nebo tát při teplotě těla.
Uretrální tyčinky a tyčinky určené k vložení do ran jsou sterilní.
Výroba
Při výrobě, balení, skladování a distribuci tyčinek se využívá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Uretrální a jiné sterilní tyčinky jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Při přípravě tyčinek se využívají způsoby zajišťující, aby přípravek vyhověl zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost nebo, kde je to vhodné, zkoušce na obsahovou stejnoměrnost.
Zkoušení
Sterilita (2.6.1). Uretrální tyčinky a tyčinky určené k vložení do ran vyhovují zkoušce na sterilitu.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- množství léčivé látky (látek) v jedné tyčince,
- u uretrálních tyčinek a tyčinek určených k vložení do ran, že přípravek je sterilní.
Tabulettae
Tablety
Synonymum. Compressi
Požadavky tohoto článku se nevztahují nutně na přípravky, které jsou označeny jako tablety, ale jsou podávány jinak než perorálně. Požadavky na tyto přípravky lze nalézt v případě potřeby v jiných obecných článcích, např. Rectalia a Vaginalia. Je-li předepsáno a schváleno jinak, požadavky tohoto článku se nevztahují na tablety pro veterinární použití.
Jsou to tuhé mechanicky pevné přípravky s obsahem jedné dávky léčivé látky nebo látek v jedné tabletě. Jsou určeny k perorálnímu podání. Některé tablety se polykají celé, některé se žvýkají, některé se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě a některé se ponechají v ústech, kde se z nich uvolňuje léčivá látka.
Tablety jsou tvořeny jednou nebo více léčivými látkami s pomocnými látkami nebo bez nich. Pomocnými látkami jsou plniva, pojiva, vlhčiva, rozvolňovadla, látky kluzné, látky modifikující uvolňování léčiv, barviva schválená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady.
Tablety jsou obvykle válcovitého tvaru, ploché nebo čočkovité, hrany mohou být zkosené. Mohou mít rýhy k usnadnění jejich rozdělení a mohou být označeny nápisem nebo značkami. Tablety mohou být obalené.
Obaly pro tablety, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů tablet:
- neobalené tablety,
- obalené tablety,
- šumivé tablety,
- tablety pro přípravu roztoku,
- tablety pro přípravu disperze,
- enterosolventní tablety,
- tablety s řízeným uvolňováním,
- tablety působící v ústech.
Výroba
Tablety se vyrábějí lisováním stejných objemů částic nebo shluků částic vyrobených granulačními metodami. Při výrobě tablet a zejména jader pro obalené tablety se zajistí vhodná mechanická pevnost, aby se při manipulaci nedrobily a nelámaly. To lze ověřit měřením oděru neobalených tablet (2.9.7) a jejich pevnosti (2.9.8).
Žvýkací tablety se vyrábějí tak, aby bylo dosaženo jejich vhodných vlastností pro tento způsob podání.
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci tablet se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, tablety s obsahem účinné látky menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více účinných látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají uvedeným podmínkám. Zkouška se nevyžaduje u přípravků multivitaminových a se stopovými prvky.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Neobalené tablety, pokud není předepsáno a schváleno jinak, a filmem potažené tablety vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené účinné látky, neprovádí se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Disoluce. Vhodnou zkouškou se prokáže příslušné uvolňování léčivé látky (látek), např. jedna ze zkoušek popsaných ve stati Zkouška disoluce pevných jednodávkových lékových forem (2.9.3).
V případě, že je předepsána zkouška disoluce, neprovádí se zkouška rozpadavosti.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněny před rozdrcením a mechanickým nárazem.
Tabulettae non obductae
Neobalené tablety
Jsou to jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze soustředných nebo souběžných vrstev získaných postupným lisováním částic různého složení. Použité pomocné látky nejsou výslovně určeny k řízení uvolňování léčivé látky v trávicích tekutinách.
Neobalené tablety mají obecné znaky tablet. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrna stejnoměrná struktura (jednovrstevné tablety) nebo vrstevnatá struktura (vícevrstevné tablety), ale nejsou patrné žádné známky obalování.
Zkoušení
Rozpadavost. Neobalené tablety vyhovují zkoušce na rozpadavost tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R jako tekutiny. Do každé trubice se přidá disk. Přístroj se uvede do chodu na 15 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak, a potom se kontroluje stav tablet. Jestliže se tablety přilepily na disky, zkoušku nelze hodnotit, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami bez disků. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tablet.
U žvýkacích tablet se tato zkouška nevyžaduje.
Tabulettae obductae
Obalené tablety
Synonyma. Obalované tablety, dražé, potahované tablety
Obalené tablety jsou tablety tvořené jádry pokrytými jednou vrstvou (potahované tablety, filmem potažené tablety) nebo více vrstvami (dražované tablety nebo tablety s nalisovaným obalem) ze směsi různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, želatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla (plastifikátory), polyalkoholy, vosky, povolená barviva, někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky. Látky určené k obalování jsou obvykle nanášeny ve formě roztoků nebo disperzí, za podmínek umožňujících odpaření rozpouštědla. Je-li obalovou vrstvou velmi tenká vrstva polymeru, jedná se o potahované tablety.
Obalené tablety mají hladký povrch, který je často zbarven a může být leštěný. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrné jádro obklopené jednou nebo více souvislými vrstvami rozdílné struktury.
Zkoušení
Rozpadavost. Obalené tablety s výjimkou potahovaných tablet vyhovují následující zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R jako tekutiny. Do každé trubice se přidá disk. Přístroj se uvede do chodu na 60 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak, a potom se pozoruje stav tablet. Jestliže tablety nevyhovují zkoušce, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami a místo vody R se použije kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l RS. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se v kyselém prostředí rozpadlo všech šest tablet.
Potahované tablety vyhovují zkoušce pro neobalené tablety s tím, že přístroj se uvede do chodu na 30 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Jestliže se obalené nebo potahované tablety přilepily na disky, zkoušku nelze hodnotit, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami bez disků. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tablet.
U obalených žvýkacích tablet se tato zkouška neprovádí.
Tabulettae effervescentes
Šumivé tablety
Jsou to neobalené tablety obsahující kyseliny a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určeny k rozpuštění nebo dispergaci ve vodě před podáním.
Zkoušení
Rozpadavost. Jedna tableta se umístí do nádoby s 200 ml vody R při 15 °C až 25 °C a sleduje se vznik bublinek. Když se zastaví uvolňování plynu z tablety nebo jejích částí, tableta je rozpadlá, a to buď rozpuštěná, nebo dispergovaná ve vodě tak, že nezbyly žádné shluky částic. Zkouška se opakuje s dalšími pěti tabletami. Tablety vyhovují zkoušce, když se každá ze šesti tablet rozpadla za popsaných podmínek do 5 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Tabulettae pro solutione
Tablety pro přípravu roztoku
Synonymum. Rozpustné tablety
Jsou to neobalené nebo potahované tablety. Jsou určeny k rozpuštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok může slabě opalizovat v závislosti na vlastnostech látek použitých při výrobě tablet.
Zkoušení
Rozpadavost. Tablety pro přípravu roztoků se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R při teplotě 15 °C až 25 °C.
Tabulettae pro dispersione
Tablety pro přípravu disperze
Jsou to neobalené nebo potahované tablety určené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze.
Zkoušení
Rozpadavost. Tablety pro disperze se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R při teplotě 15 °C až 25 °C.
Jemnost disperze. Do 100 ml vody R se dají dvě tablety a míchá se, dokud se zcela nerozptýlí. Vznikne rovnoměrná disperze, která projde sítem (710 μm).
Tabulettae enterosolventes
Enterosolventní tablety
Synonymum. Acidorezistentní tablety
Je to druh tablet s řízeným uvolňováním odolných vůči žaludeční tekutině a uvolňujících léčivou látku (látky) ve střevní tekutině. Jsou připraveny buď pokrytím tablet acidorezistentním obalem, nebo jsou tvořeny zrněnými prášky nebo částicemi již potaženými acidorezistentním obalem.
Tablety s acidorezistentním obalem mají charakter obalených tablet.
Výroba
U tablet připravených ze zrněných prášků nebo částic již pokrytých acidorezistentním obalem se použije vhodná zkouška k ověření požadovaného uvolňování léčivé látky (látek).
Zkoušení
Rozpadavost. U tablet s acidorezistentním obalem se provede zkouška rozpadavosti (2.9.1) s následující úpravou. Jako tekutina se použije kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l RS. Přístroj bez disků se uvede do chodu na dobu 2 h nebo jinou schválenou dobu a potom se sleduje stav tablet. Doba rezistence vůči kyselému prostředí se mění podle složení zkoušených tablet. Obvykle jsou to 2 h až 3 h, ale i při schválení odchylky není doba menší než 1 h. Žádná tableta nevykazuje známky rozpadu (kromě úlomků obalu) nebo praskliny, které by umožnily únik obsahu. Pak se nahradí kyselina tlumivým roztokem fosforečnanovým o pH 6,8 a do každé trubice se přidá disk. Přístroj se uvede do chodu na 60 min a potom se sleduje stav tablet. Jestliže se přilepily na disky, zkoušku nelze hodnotit, opakuje se zkouška s dalšími šesti tabletami bez disků. Tablety vyhovují zkoušce, jestliže se rozpadlo všech šest tablet.
Tabulettae cum liberatione modificata
Tablety s řízeným uvolňováním
Synonyma. Tablety s modifikovanou liberací, retardované tablety, retardety
Jsou to obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů použitých samostatně nebo v kombinaci tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti uvolňování nebo místa uvolňování účinné látky (látek).
Výroba
Požadované uvolňování léčivé látky (látek) nebo přísad se ověří vhodnou zkouškou.
Tabulettae orales
Tablety působící v dutině ústní
Jsou to obvykle neobalené tablety. Jsou určeny k pomalému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky (látek) nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky (látek) nebo látek v určité části úst.
Tampona medicata
Tampony s léčivy
Synonymum. Léčivé tampony
Doplňující požadavky na tampony s léčivy různých typů jsou uvedeny v dalších obecných článcích, např. Rectalia, Vaginalia a Auricularia.
Jsou to pevné jednodávkové přípravky určené k vložení do tělních dutin na omezenou dobu. Jsou tvořeny vhodným materiálem, jako je celulosa, kolagen nebo silikon, impregnovaným jedním nebo více léčivými látkami.
Výroba
Při výrobě, balení, skladování a distribuci tamponů s léčivy se využívá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Označování
V označení na obalu se uvede množství léčivé látky (látek) v jednom tamponu.
Tincturae
Tinktury
Tinktury jsou tekuté přípravky obvykle získávané z usušených rostlinných nebo živočišných drog.
U některých přípravků může být výchozí droga předem upravena, například inaktivací enzymů, rozdrobněním nebo odtučněním.
Tinktury se připravují macerací, perkolací nebo jinými vhodnými validovanými metodami za použití lihu vhodné koncentrace. Mohou být také připravovány rozpouštěním nebo zředěním extraktů lihem vhodné koncentrace.
Obvykle se připravují z jednoho dílu drogy a deseti dílů vyluhovadla nebo jednoho dílu drogy a pěti dílů vyluhovadla.
Jsou obvykle čiré. Stáním se může vyloučit mírný sediment, pokud se složení významně nezmění.
Příprava
Perkolací. Je-li třeba, rozdrobní se výchozí droga na částice vhodné velikosti, důkladně se promíchá s částí předepsaného vyluhovadla a nechá se vhodnou dobu stát. Pak se převede do perkolátoru a perkoluje se pomalu tak, aby extrahovaný materiál byl vždy překryt vyluhovadlem. Zbylá droga po extrakci se vylisuje a získaná tekutina se smíchá s perkolátem.
Macerací. Není-li jinak předepsáno, rozdrobní se výchozí droga na částice vhodné velikosti, důkladně se promíchá s předepsaným vyluhovadlem a nechá se stát v uzavřené nádobě vhodnou dobu. Zbylá droga po extrakci se oddělí od vyluhovadla, a je-li třeba, vylisuje se. V tomto případě se obě tekutiny spojí.
Přípravou z extraktů. Tinktura se připraví rozpuštěním nebo zředěním extraktu lihem vhodné koncentrace. Obsah lihu a účinných látek, nebo je-li to vhodnější, obsah lihu a zbytek po odpaření odpovídá hodnotám tinktur získaných macerací nebo perkolací.
Úpravou obsahu účinných látek. Je-li třeba, obsah účinných látek se upraví buď přidáním vyluhovadla vhodné koncentrace, nebo přidáním jiné tinktury z téhož rostlinného nebo živočišného materiálu použitého k přípravě.
Zkoušení
Relativní hustota (2.2.5). Vyhovuje požadavkům uvedeným v příslušných článcích.
Obsah ethanolu (2.9.10). Vyhovuje předepsaným požadavkům.
Methanol a 2-propanol (2.9.11). Nejvýše 0,05 % (V/V) methanolu a nejvýše 0,05 % (V/V) 2-propanolu, není-li předepsáno jinak.
Zbytek po odpaření. Vyhovuje požadavkům uvedeným v příslušných článcích. Do odpařovací misky s plochým dnem o průměru asi 50 mm a výšce asi 30 mm se rychle převedou 2,00 g nebo 2,0 ml tinktury. Odpaří se do sucha na vodní lázni a suší se 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Po vychladnutí v exsikátoru nad oxidem fosforečným R se zváží.
Výsledek se vyjádří v hmotnostních procentech nebo v gramech na litr.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněny před světlem.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název rostlinné nebo živočišné drogy použité k přípravě,
- zda byl použit čerstvý rostlinný nebo živočišný výchozí materiál,
- koncentrace lihu použitého k přípravě,
- koncentrace lihu v hotovém přípravku,
- obsah účinných látek nebo poměr výchozí drogy k vyluhovadlu nebo poměr výchozí drogy k hotovému přípravku.
Unguenta
Topické polotuhé přípravky
Požadavky tohoto článku platí pro všechny topické polotuhé přípravky. U polotuhých přípravků určených k aplikaci na specifické povrchy kůže nebo sliznice jsou doplňující požadavky uvedeny v příslušných článcích, např. Auricularia, Ocularia, Nasalia, Rectalia a Vaginalia.
Jsou to přípravky určené k aplikaci na kůži nebo sliznice s místním účinkem, k penetraci léčivých látek kůží nebo se změkčovacím, popř. ochranným účinkem. Mají homogenní vzhled.
Topické polotuhé přípravky jsou tvořeny jednoduchým nebo složeným základem, v němž j e zpravidla rozpuštěna, emulgována nebo suspendována jedna nebo více léčivých látek. Složením základu lze ovlivňovat účinnost přípravku a uvolňování léčivé látky (látek).
Základy mohou obsahovat přírodní nebo syntetické látky; mohou to být jednofázové nebo vícefázové systémy. Podle povahy základu mají přípravky hydrofilní nebo hydrofobní (lipofilní) vlastnosti; mohou obsahovat vhodné pomocné látky, jako jsou protimikrobní přísady, antioxidanty, stabilizátory, emulgátory a látky zvyšující viskozitu.
Topické polotuhé přípravky určené k aplikaci na velké otevřené rány a na vážně poškozenou kůži jsou sterilní.
Obaly pro topické polotuhé přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů topických polotuhých přípravků:
- masti,
- krémy,
- gely,
- pasty.
Výroba
Při vývoji topického polotuhého přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení spolu s kritérii pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku je popsána ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).
Při výrobě, balení, skladování a distribuci topických polotuhých přípravků se využívají vhodné způsoby zajištění jejich mikrobiální čistoty; odpovídající doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.5).
Sterilní topické polotuhé přípravky jsou vyráběny za použití materiálů a metod určených k zajištění sterility a zabránění kontaminace a množení mikroorganismů; odpovídající doporučení jsou ve stati Metody přípravy sterilních výrobků (5.1.1).
Při výrobě topických polotuhých přípravků obsahujících emulgované nebo suspendované částice se měří velikost dispergovaných částic k zajištění jejich vhodné velikosti vzhledem k určenému použití.
Zkoušení
Sterilita (2.6.1). Je-li přípravek označen jako sterilní, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech nebo, jestliže přípravek obsahuje vodu a jiné vypařující se látky, uchovává se ve vzduchotěsných obalech. Obaly jsou přednostně stlačitelné kovové tuby, z nichž lze přípravek vytlačovat. Je-li přípravek sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název všech protimikrobních přísad,
- zda je přípravek sterilní.
Unguenta cum monophasali vehiculo
Masti
Jsou tvořeny jednofázovým základem, v němž mohou být dispergovány tuhé nebo kapalné látky.
Hydrofobní masti
Hydrofobní (lipofilní) masti mohou absorbovat pouze malé množství vody. Typické použité látky jsou tuhý, měkký nebo tekutý parafin, rostlinné oleje, živočišné tuky, syntetické glyceridy, vosky a tekuté polyalkylsiloxany.
Masti emulgující vodu
Vodu emulgující masti mohou absorbovat větší množství vody. Jejich základem jsou takové hydrofobní masti, v nichž jsou přítomny emulgátory typu voda v oleji (v/o), jako jsou vosk z ovčí vlny, alkoholy vosku z ovčí vlny, estery sorbitanu, monoglyceridy a mastné alkoholy.
Hydrofilní masti
Hydrofilní masti jsou přípravky se základem mísícím se s vodou. Základ je obvykle tvořen směsí tekutých a tuhých polyethylenglykolů (makrogolů). Mohou obsahovat přiměřené množství vody.
Cremores
Krémy
Krémy jsou vícefázové přípravky obsahující lipofilní a vodnou fázi.
Hydrofobní krémy
Hydrofobní krémy mají jako kontinuální (vnější) fázi lipofilní fázi. Obsahují emulgátory typu voda v oleji (v/o), jako tuk z ovčí vlny, estery sorbitanu a monoglyceridy.
Hydrofilní krémy
Hydrofilní krémy mají jako kontinuální (vnější) fázi vodnou fázi. Obsahují emulgátory typu olej ve vodě (o/v), jako sodná nebo triethanolamoniová mýdla, sírany mastných alkoholů a polysorbátů, je-li třeba, kombinované s emulgátory typu voda v oleji (v/o).
Gelata
Gely
Gely jsou tvořeny tekutinami, které gelovatí za přítomnosti vhodných gelotvomých látek.
Hydrofobní gely
Hydrofobní gely (oleogely) jsou přípravky, jejichž základ je obvykle tvořen tekutým parafinem s polyethylenem nebo mastnými oleji tvořícími gel s koloidním oxidem křemičitým nebo s hlinitým nebo zinečnatým mýdlem.
Hydrofilní gely
Hydrofilní gely (hydrogely) jsou přípravky, jejichž základ obvykle tvoří voda, glycerol nebo propylenglykol tvořící gel s vhodnou gelotvornou látkou, jako je tragant, škrob, deriváty celulosy, karboxyvinylpolymery a křemičitany hořečnato-hlinité.
Pastae
Pasty
Pasty jsou polotuhé přípravky obsahující v základu vysoký podíl tuhé látky jemně dispergované v základu.
Vaccina ad usum humanum
Vakcíny pro humánní použití
Synonymum. Očkovací látky pro humánní použití
Ustanovení v tomto článku jsou určena pro použití v souvislosti s lékopisnými články na vakcíny pro humánní použití. Tyto požadavky se nevztahují nezbytně na vakcíny, které nejsou předmětem těchto článků.
Jsou to přípravky obsahující antigenní látky schopné vyvolat specifickou aktivní imunitu proti infekčnímu agens nebo jím vytvořenému toxinu či antigenu. Mělo by být prokázáno, že jsou účinné u lidí.
Mohou obsahovat buď inaktivované patogenní organismy, nebo živé organismy přiměřeně ošetřené, pokud bylo třeba oslabit jejich virulenci bez poškození antigenní účinnosti, nebo mohou obsahovat antigenní frakce nebo látky vytvořené těmito patogenními organismy, které byly zneškodněny, zatímco jejich antigenní vlastnosti zůstaly zachovány.
Výroba
Metody přípravy se liší podle typu vakcíny tak, jak je popsáno níže nebo v jednotlivých článcích, a jsou zaměřeny tak, aby byly zachovány příslušné antigenní vlastnosti a zabezpečeno co nejlépe, že nedojde ke kontaminaci cizorodými antigeny.
Během přípravy mohou být přidány vhodné přísady včetně adjuvancií, penicilin se však nepoužije v žádném stupni přípravy ani se nepřidá ke konečnému výrobku. Kromě případů, kdy je to uvedeno v článku, se při přípravě nepoužije streptomycin. Tam, kde je povoleno jeho přidání do buněčných kultur, které se mají použít při výrobě virových vakcín, není prokazatelný při inokulaci kultur virem. Ke sterilním a inaktivovaným přípravkům je možno přidat vhodnou protimikrobní konzervační látku a přidává se vždy, jsou-li přípravky dodávány v mnohodávkových obalech, pokud není v článku předepsáno jinak. Konečný výrobek se asepticky plní do sterilních a zabezpečených obalů, které se pak uzavřou tak, aby se vyloučila kontaminace.
Vakcíny mohou být adsorbované na hydroxid hlinitý, fosforečnan hlinitý, fosforečnan vápenatý nebo jiný sorbent předepsaný v článku. Sorbenty se připravují ve specifických podmínkách, ve kterých se vytvoří vhodná fyzikální forma a adsorpční vlastnosti. Adsorbované přípravky obsahuj í nejvýše 1,25 mg hliníku (Al) (2.5.13) nebo nejvýše 1,3 mg vápníku (Ca) (2.5.14) v jedné lidské dávce, není-li v článku předepsáno jinak.
Pro lyofilizované vakcíny se používá takové metody lyofilizace, aby se snížil obsah vody na nejvýše 2,0 %, není-li v článku uvedeno jinak.
Pokud byl při výrobě použit fenol, je jeho koncentrace v konečném výrobku nejvýše 2,5 g/l (2.5.15), není-li v článku uvedeno jinak.
Pokud byl při výrobě použit formaldehyd, je koncentrace volného formaldehydu v konečném výrobku nejvýše 0,2 g/l (2.4.18).
Bakteriální vakcíny
Bakteriální vakcíny se připravují z kultur vhodných kmenů kultivovaných na pevných nebo v tekutých živných půdách a obsahují inaktivované nebo živé bakterie nebo jejich antigenní složky. Jsou to suspenze s různým stupněm zákalu v bezbarvých nebo téměř bezbarvých tekutinách nebo mohou být lyofilizovány.
K přípravě může být použita celá kultura nebo mikroorganismy nebo jejich části. Bakteriální vakcíny obsahující inaktivované organismy mohou být připraveny chemickými nebo fyzikálními postupy bez porušení jejich imunizačních vlastností. Bakteriální vakcíny obsahující živé bakterie se připravují z oslabených kmenů schopných navodit imunitu proti patogenním kmenům stejného druhu nebo antigenně příbuzných druhů. Koncentrace živých nebo inaktivovaných bakterií se vyjadřuje v mezinárodních zákalových jednotkách nebo, je-li to vhodné, se stanoví přímým spočítáním buněk nebo u živých bakterií stanovením počtu životaschopných zárodků.
Bakteriální toxoidy
Bakteriální toxoidy se připravují z toxinů snížením jejich toxicity na nedetekovatelnou úroveň nebo úplným odstraněním toxicity fyzikálními nebo chemickými postupy bez zničení jejich imunizačních vlastností. Postup přípravy je takový, aby se toxoid nezměnil zpět na toxin.
Toxiny se získávají z vybraných kmenů specifických mikroorganismů rostoucích na půdách neobsahujících podle možnosti složky, o nichž je známo, že vyvolávají toxické, alergické nebo jiné nežádoucí reakce u lidí. Toxoidy mohou být tekuté nebo lyofilizované. Mohou být čištěné a adsorbované.
Adsorbované toxoidy jsou suspenze bílých nebo šedých částic rozptýlených v bezbarvých nebo slabě žlutých tekutinách a mohou tvořit sediment na dně nádoby.
Virové vakcíny
Virové vakcíny se připravují za použití systému jednotné inokulace z virů vypěstovaných na zvířatech, ptačích embryích, ve vhodných buněčných kulturách nebo na vhodných tkáních. Virové vakcíny jsou suspenze živých nebo inaktivovaných virů nebo jejich částí. Živé vakcíny se obvykle připravují za použití oslabených kmenů. Inaktivované vakcíny se mohou připravit vhodnými chemickými nebo fyzikálními postupy.
Zákal virových vakcín se může lišit podle způsobu jejich přípravy. Mohou být zabarvené, obsahují-li indikátor pH, jako např. fenolovou červeň.
Uchovávání
Vakcíny se chrání před světlem, a není-li v článku předepsáno jinak, skladují se při (5 ± 3) °C. Tekuté a adsorbované vakcíny se chrání před mrazem.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název přípravku,
- číslo výrobní šarže nebo jiný údaj,
- doporučená humánní dávka a způsob podání,
- podmínky uchovávání,
- doba použitelnosti, u nádob menších než 1 ml, které jsou baleny jednotlivě, může být doba použitelnosti vynechána v označení vnitřního obalu za předpokladu, že je uvedena na vnějším obalu a zde je uveden požadavek, aby nádoba byla uložena ve vnějším obalu až do použití,
- název a množství protimikrobní konzervační látky nebo jiné látky přidané do vakcíny,
- název jakékoliv složky, která může způsobit nežádoucí reakce a jakékoliv kontraindikace použití vakcíny, pokud není tato závažná informace uvedena na příbalovém letáku vloženém do vnějšího obalu,
- u lyofilizovaných vakcín:
- název nebo složení a objem přiložené tekutiny k rekonstituci,
- že vakcína má být podána ihned po rekonstituci,
- název a adresa výrobce.
Vaccina ad usum veterinarium
Vakcíny pro veterinární použití
Synonymum. Veterinární očkovací látky
Ustanovení v tomto článku se používají v lékopisných článcích na vakcíny pro veterinární použití. Nevztahují se nezbytně na vakcíny pro veterinární užití, které nejsou předmětem těchto článků. V případě složených vakcín se ke každé složce, která je předmětem lékopisného článku, vztahují opatření tohoto článku přizpůsobená dle potřeby, jak je popsáno níže, viz Zkoušky na čistotu (Bezpečnost), Hodnocení bezpečnosti veterinárních vakcín (5.2.6) a Hodnocení účinnosti veterinárních vakcín (5.2.7).
Vakcíny pro veterinární použití jsou přípravky obsahující antigenní látky a podávají se k vyvolání specifické a aktivní imunity proti onemocněním vyvolaným bakteriemi, toxiny, viry nebo parazity. Živé nebo inaktivované vakcíny vyvolávají aktivní imunitu, která může být pasivně přenesena mateřskými protilátkami proti imunogenům, jež vakcíny obsahují, a někdy též proti antigenně příbuzným organismům. Vakcíny mohou obsahovat živé nebo inaktivované mikroorganismy, parazity nebo antigenní frakce či látky vytvářené těmito organismy. Jsou neškodné, přitom si uchovávají všechny nebo alespoň část svých antigenních vlastností. Vakcíny mohou také obsahovat kombinace těchto složek. Ke zvýšení imunizačních vlastností vakcíny se mohou použít vhodná adjuvancia. Terminologie užívaná v článcích na vakcíny pro veterinární použití je uvedena v obecné stati (5.2.1).
Bakteriální vakcíny a bakteriální toxoidy
Bakteriální vakcíny a bakteriální toxoidy se připravují z kultur vypěstovaných na vhodných pevných nebo tekutých živných půdách či jiným vhodným způsobem.
Požadavky uvedené v této části se nevztahují na bakteriální vakcíny připravené na buněčných kulturách nebo živých zvířatech. Použitý kmen bakterií mohl být změněn genetickým inženýrstvím. U každé použité bakteriální kultury je pečlivě kontrolována totožnost, antigenní účinnost a čistota. Bakteriální vakcíny obsahují inaktivované nebo živé bakterie nebo jejich antigenní části. Tyto přípravky jsou buď tekuté o různém stupni zákalu, nebo mohou být lyofilizovány.
Bakteriální toxoidy se připravují z toxinů snížením jejich toxicity na velmi nízkou úroveň nebo úplným odstraněním toxicity fyzikálními či chemickými prostředky při zachování odpovídající imunizační účinnosti. Toxiny se získávají z vybraných kmenů specifikovaných mikroorganismů, které vyrostly na vhodných živných půdách, nebo se získávají jinými vhodnými prostředky, například chemickou syntézou.
Toxoidy mohou být:
- tekuté,
- vysrážené síranem draselno-hlinitým nebo jiným vhodným činidlem,
- purifikované nebo též adsorbované na fosforečnan hlinitý, hydroxid hlinitý, fosforečnan vápenatý nebo jiná adsorbencia uvedená v příslušném článku.
Bakteriální toxoidy jsou čiré nebo lehce opalizující tekutiny. Adsorbované toxoidy jsou suspenze nebo emulze. Některé toxoidy mohou být lyofilizované. Pokud není uvedeno jinak, vztahují se ustanovení a požadavky dále uvedené stejně na bakteriální vakcíny, na bakteriální toxoidy a na přípravky obsahující kombinaci bakteriálních buněk a toxoidů.
Virové vakcíny
Virové vakcíny se připravují kultivací na vhodných buněčných kulturách (5.2.4), tkáních, mikroorganismech, ptačích embryích nebo (pokud není možné jinak) živých zvířatech nebo jinými vhodnými prostředky. Použitý kmen viru mohl být změněn genetickým inženýrstvím. Jsou to tekuté nebo lyofilizované přípravky jednoho nebo více virů, virových subjednotek nebo peptidů.
Živé virové vakcíny se připravují z virů, které mají oslabenou virulenci nebo mají přirozeně nízkou virulenci pro cílový druh.
Inaktivované virové vakcíny se zpracovávají validovaným postupem inaktivace viru a mohou být purifikovány a koncentrovány.
Vektorové vakcíny
Vektorové vakcíny jsou tekuté nebo lyofilizované přípravky, které obsahují jeden nebo více typů živých mikroorganismů (bakterií nebo virů), které nejsou patogenní nebo mají nízkou patogenitu pro cílový druh a do kterých byl vložen jeden nebo více genů kódujících antigeny, které stimulují imunitní ochrannou odpověď proti jiným mikroorganismům.
Výroba
Metody přípravy, které se liší podle typu vakcíny, jsou voleny tak, aby se zachovala totožnost a imunogenita antigenu a aby se zabránilo kontaminaci cizími agens.
Látky živočišného původu užité při výrobě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.5). Jiné látky použité ve výrobě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům lékopisu (pokud existuje odpovídající článek) a připravují se způsobem, který zabraňuje kontaminaci vakcíny živými organismy nebo toxiny.
Substráty pro výrobu
Buněčné kultury použité k výrobě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.4). Kde článek odkazuje na chovy kuřat prostých specifikovaných patogenů (SPF), tyto chovy vyhovují požadavkům, které jsou popsány v obecné stati "Chovy kuřat prostých specifikovaných patogenů, která jsou určena pro výrobu a kontrolu jakosti vakcín" (5.2.2).
Pro výrobu inaktivovaných vakcín, kde organismy vakcíny jsou kultivovány v embryích, tato embrya pocházejí buď z SPF chovu (5.2.2), nebo ze zdravého ne-SPF chovu bez přítomnosti určitých agens a jejich protilátek, jak je specifikováno v příslušném článku. Může být nutné prokázat účinnost postupu inaktivace proti specifikovaným možným kontaminantám. Ve výrobě matečného inokula a ve všech pasážích mikroorganismů k přípravě pracovního inokula se používají embrya z SPF chovů (5.2.2).
Pokud je ve výrobě vakcín pro veterinární použití nevyhnutelné použít zvířata nebo zvířecí tkáně, musí být tato zvířata prostá specifikovaných patogenů z hlediska použitého druhu těchto zvířat a cílového zvířete pro vakcínu.
Tkáňová média
Zaznamená se alespoň kvalitativní složení média použitého pro přípravu výchozí kultury a pro výrobu. Jakost všech uvedených složek je specifikována. Pokud jsou média nebo jejich složky označeny jako výrobní vlastnictví, je to uvedeno a je zaznamenán vhodný popis. Složky živočišného původu jsou specifikovány zdrojem živočišného druhu a zemí původu a vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.5). Použitý postup přípravy médií, včetně sterilizačníchpostupů, je dokumentován.
Přidání antibiotik při výrobním postupuje normálně omezeno na tekutiny buněčných kultur a jiná média, na inokulum kuřecích embryí, materiál získaný z kůže nebo jiných tkání.
Bakteriální zásobní inokulum
Všeobecné požadavky. Je stanoven rod a druh, a pokud je to možné, též kmen bakterií, které jsou určeny k výrobě vakcíny. Pokud je to možné, je používán systém jednotné inokulace. Každé matečné inokulum se zkouší, jak je popsáno dále. Pro každé matečné inokulum se vedou tyto údaje: původ, datum izolace, průběh pasážování (včetně čištění a charakterizačních postupů) a podmínky uchovávání. Každé matečné inokulum má přidělen specifický kód k identifikačním účelům.
Pomnožování. Před zahájením výroby je stanoven minimální a maximální počet subkultur každého matečného inokula. Dále se dokumentují metody pro přípravu očkovacích kultur a přípravu suspenze pro očkování, technika inokulace násady, titr a koncentrace použitého inokula a použitá média. Mělo by být dokázáno, že se těmito subkulturami nemění charakteristické znaky kultury (např. disociace, antigenita). Jsou zdokumentovány podmínky, za kterých je každé zásobní inokulum uchováváno.
Totožnost a čistota. Každé matečné inokulum průkazně obsahuje pouze uvedený bakteriální druh a kmen. Zaznamená se krátký popis metod k prokázání totožnosti každého kmene biochemickými, sérologickými a morfologickými charakteristikami a co možná největší rozlišení od příbuzných kmenů a také metody ke zjištění čistoty kmene. Jestliže se prokáže, že matečné inokulum obsahuje nějaké jiné živé organismy, než je uvedený druh a kmen, je toto inokulum nevhodné pro výrobu vakcíny.
Virové zásobní inokulum
Všeobecné požadavky. U virů používaných ve výrobě je zaveden systém jednotné inokulace. Každé matečné inokulum se zkouší, jak je popsáno dále. O každém matečném inokulu se vedou tyto údaje: původ, datum izolace, průběh pasážování, včetně čištění a charakterizačních postupů, a podmínky uchovávání. Každé matečné inokulum má přidělen specifický kód k identifikačním účelům. K výrobě vakcíny se obvykle používá virus po nejvýše pěti pasážích z matečného inokula. Ve zkouškách matečného inokula dále popsaných, pokud není uvedeno jinak, se obvykle na počátku zkoušky použijí organismy po nejvýše pěti pasážích z matečného inokula.
Tam, kde je matečné inokulum obsaženo v permanentně infikovaných matečných buňkách, provádí se další zkoušky na vhodném objemu viru z rozrušených matečných buněk. Kde se provedly odpovídající zkoušky na rozrušených buňkách k validaci vhodnosti matečných tkáňových buněk, nemusí se tyto zkoušky opakovat.
Pomnožování. Matečné inokulum a všechny následující pasáže se naočkují do buněk, embryí nebo do zvířat, u nichž bylo prokázáno, že jsou vhodné pro výrobu vakcín (viz výše). Použijí-li se látky živočišného původu, vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.5).
Totožnost. Použijí se vhodné metody k prokázání totožnosti vakcinačního kmene a jeho co největšího rozlišení od příbuzných kmenů.
Bakterie a houby. Matečné inokulum vyhovuje zkoušce na sterilitu (2.6.1).
Mykoplazmata (2.6.7). Matečné inokulum vyhovuje zkoušce na mykoplazmata.
Nepřítomnost cizích virů. Příprava monoklonálních nebo polyklonálních protilátek, obsahujících vysokou hladinu neutralizačních protilátek proti viru zásobního inokula, se provádí po šaržích za použití antigenu, který není získán z jakékoli úrovně pasáže izolace viru, z níž bylo připraveno matečné inokulum. Každá šarže séra se 30 min zahřívá na 56 °C, aby se inaktivoval komplement. U každé šarže se prokáže, že neobsahuje protilátky na možnou kontaminaci virové kultury a že nemá žádné nespecifické inhibující účinky na schopnost viru infikovat a dále se množit v buňkách (nebo embryích, pokud je to vhodné). Pokud se takové sérum nemůže získat, použijí se jiné specifické metody k odstranění nebo neutralizaci virového inokula.
Použitím minimálního množství monoklonální nebo polyklonální protilátky se vzorek matečného inokula ošetří tak, že virus vakcíny je neutralizován tak dalece, jak je možné, nebo j e odstraněn. Konečná směs virus-sérum by měla, pokud je to možné, obsahovat titr viru odpovídající nejméně deseti dávkám vakcíny v 0,1 ml u aviárních vakcín a v 1 ml u ostatních vakcín. Tato směs se zkouší na nepřítomnost cizích virů, jak je popsáno dále.
Pro aviární vakcíny se provede zkouška na cizí viry s použitím embryí (2.6.3), zkouška na viry leukózy (2.6.4), důkaz cizích virů zkouškou na buněčných kulturách (2.6.5) a důkaz cizích antigenů zkouškou na kuřatech (2.6.6).
Pro ostatní vakcíny se směs naočkuje do kultur požadovaného typu buněk na plochu nejméně 70 cm². Kultury mohou být očkovány v jakémkoli stupni růstu až do 70% nárůstu. Nejméně jeden monolayer se uchová jako kontrolní. Kultury se denně prohlížejí po dobu jednoho týdne. Na konci tohoto období se kultury třikrát zmrazí a opět rozmrazí, odstředí, aby se odstranily odumřelé buňky, a přeočkují se do stejného typu buněk, jak je uvedeno výše. Tento postup se dvakrát opakuje. K provedení dalších zkoušek se v konečné pasáži získá dostatečné množství buněk ve vhodných nádobách.
Cytopatická a hemadsorpční agens se zkoušejí metodami popsanými v obecné stati o zkoušení buněčných kultur (5.2.4). Metody, jako je imunofluorescence, se použijí k důkazu specifické kontaminace pro zkoušky v buněčných kulturách. Matečné inokulum se naočkuje do:
- primárních buněk druhu, z něhož virus pochází,
- buněk citlivých na virus, patogenní pro druh, pro který je určena vakcína,
- buněk citlivých na pestiviry.
Jestliže se prokáže, že matečné inokulum obsahuje nějaké jiné živé organismy, než je uvedený druh a kmen, nebo cizorodé virové antigeny, je toto inokulum nevhodné pro výrobu vakcíny.
Inaktivace
Inaktivované vakcíny se podrobují validaci inaktivačního postupu. Dále popsané zkoušení inaktivační kinetiky se provádí jednou pro daný výrobní postup. Zbytek tohoto oddílu se vztahuje ke každé výrobě. Při provádění zkoušek na inaktivaci je nutno si uvědomit, že ve výrobních podmínkách mohou být organismy fyzikálně chráněny před inaktivační látkou.
Inaktivační kinetika. Mělo by se prokázat, že ve výrobních podmínkách inaktivační agens a inaktivační postup inaktivují mikroorganismus vakcíny. O inaktivační kinetice by se měly získat náležité údaje. Obvykle by čas potřebný k inaktivaci neměl být delší než 67 % trvání celého inaktivačního postupu.
Aziridin. Jestliže se jako inaktivační agens použije nějaká sloučenina aziridinu, mělo by se prokázat, že na konci inaktivačního postupu nezůstane žádné inaktivační agens. Toho se může dosáhnout neutralizací inaktivačního agens thiosulfatem a průkazem reziduálního thiosulfatu v inaktivované sklizni na konci inaktivačního postupu.
Formaldehyd. Jestliže se jako inaktivační agens použije formaldehyd, pak se provede zkouška na volný formaldehyd, jak je předepsáno ve zkouškách na čistotu.
Ostatní inaktivační agens. Když se použijí jiné metody inaktivace, provedou se patřičné zkoušky, aby se prokázalo, že inaktivační agens bylo odstraněno nebo sníženo na přijatelnou úroveň reziduí.
Zkoušení inaktivace. Zkouška na plnou inaktivaci se provádí ihned po ukončení inaktivačního postupu. Pokud je to nutné, provádí se také neutralizace nebo odstranění inaktivačního agens. Obsahuje-li vakcína adjuvans, které znemožňuje provést zkoušku na inaktivaci v konečné šarži, provede se místo šaržové zkoušky mezioperační zkouška na inaktivaci se směsí antigenů bezprostředně před přidáním adjuvans.
Výběr složení vakcíny a výběr vakcinačního kmene
Pro výběr složení vakcíny a výběr vakcinačního kmene je důležitá zejména bezpečnost, účinnost a stabilita. Všeobecné požadavky na hodnocení bezpečnosti a účinnosti jsou uvedeny v části Hodnocení bezpečnosti veterinárních vakcín (5.2.6) a v části Hodnocení účinnosti veterinárních vakcín (5.2.7). Tyto požadavky mohou být více upřesněny v odpovídajících článcích.
Důkaz stability se získává prokázáním navržené doby použitelnosti. Těmito důkazy se rozuměj í výsledky titrací virů, počtu bakterií nebo zkoušek účinnosti prováděných v pravidelných intervalech až do doby tří měsíců po době použitelnosti nejméně na třech reprezentativních, po sobě vyrobených šaržích skladovaných v doporučených skladovacích podmínkách. Dále se případně berou v úvahu výsledky stanovení vlhkosti (lyofilizované přípravky), fyzikální zkoušky adjuvans, chemické zkoušky takových látek, jako jsou např. pomocné konstituens a konzervancia, a hodnota pH. Kde je to vhodné, provádí se stabilitní studie rekonstituované vakcíny, při níž se použije přípravek rozpuštěný podle navrženého doporučení.
Konečná várka vakcíny
Konečná várka vakcíny je připravena kombinací jedné nebo více šarží antigenů, který vyhověl příslušným zkouškám, a dalších pomocných látek adjuvans, stabilizátorů, protimikrobních konzervačních látek a rozpouštědel.
Protímikrobní konzervační látky. Protimikrobní konzervační látky slouží k prevenci znehodnocení nebo k prevenci nežádoucích účinků způsobených mikrobiální kontaminací během používání vakcín. Nejsou obsaženy v lyofilizovaných produktech, ale je-li to oprávněno, vzhledem k maximální doporučené době použití po rekonstituci, mohou být součástí rozpouštědel pro vícedávkové lyofilizované přípravky. V jednodávkových tekutých přípravcích není obecně přítomnost protimikrobních konzervačních látek přijatelná, ale může být přijatelná, když se např. jedna vakcína plní do jednodávkových i vícedávkových obalů. Ve vícedávkových tekutých přípravcích se hodnotí potřeba účinné protimikrobní konzervace vzhledem k pravděpodobné kontaminaci během používání a maximální doporučené době použití po probodnutí obalu. Obsahuje-li vakcína takovouto látku, měla by být dokázána její účinnost po dobu použitelnosti. Obsah protimikrobní konzervační látky v konečné várce vakcíny se v každé šarži stanoví vhodnou metodou. Obsahuje nejméně 85 % a nejvýše 115 % zamýšleného množství.
Použití antibiotik jako protimikrobních konzervačních látek není přijatelné.
V inaktivovaných vakcínách, kde by mohly pomocné složky interferovat ve zkoušce inaktivace, se tato zkouška provede při výrobě konečné várky vakcíny po kombinaci různých šarží antigenů, ale před přidáním jakékoli pomocné látky. Potom se mohou zkoušky inaktivace u konečné várky a šarže vynechat. Určité zkoušky se mohou spíše provádět v konečné várce vakcíny než na šarži nebo šaržích z ní připravených. Jsou to zkoušky na protimikrobní konzervační látky, na volný formaldehyd, na bezpečnost a účinnost inaktivovaných vakcín.
Šarže
Pokud není v článku uvedeno jinak, plní se konečná várka asepticky do sterilních zabezpečených obalů, které se potom uzavírají tak, aby se vyloučila kontaminace.
Fyzikální zkoušky. Vakcína obsahující olejové adjuvans se zkouší vhodnou metodou na viskozitu a výsledky jsou v rozmezí určeném pro přípravek. Prokáže se stabilita emulze.
Chemické zkoušky. Provede se stanovení koncentrace takových složek, jako je hliník a protimikrobní konzervační látky, aby se prokázalo, že jsou v rozmezí určeném pro výrobek.
Hodnota pH. U tekutých přípravků a rozpouštědel se stanoví hodnota pH a prokáže se, že je v rozmezí určeném pro přípravek.
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Kde je to vhodné, stanoví se u lyofilizovaných přípravků obsah vody a prokáže se, že je v rozmezí určeném pro přípravek.
Pouze ta šarže, která vyhověla všem požadavkům níže uvedených zkoušek totožnosti, zkoušek na čistotu a stanovení účinnosti nebo též požadavkům jednotlivých lékopisných článků, může být uvolněna k použití. Se souhlasem oprávněné autority mohou být vynechány určité zkoušky šarže, jestliže mezioperační zkoušky dávají stejnou nebo lepší záruku, že šarže vyhovuje, nebo byly provedeny alternativní zkoušky validované podle metod lékopisu.
Zkoušky na čistotu
Jednotlivé články rovněž určují zkoušky, které mají být provedeny u každé jednotlivé vakcíny.
Formaldehyd (2.4.18). Použije se metoda B, jestliže byl použit disiřičitan sodný k neutralizaci přebytečného formaldehydu.) Jestliže byl při výrobě použit formaldehyd, není obsah volného formaldehydu vyšší než 0,5 g/l, pokud nebyla prokázána bezpečnost vyšší koncentrace.
Fenol (2.5.15). Pokud vakcína obsahuje fenol, není jeho obsah vyšší než 5 g/l.
Sterilita (2.6.1). Předepisuje-li to článek, jsou vakcíny sterilní. Je-li objem tekutiny v obalu vyšší než 100 ml, měla by se dle možnosti použít metoda membránových filtrů. Nemůže-li se metoda membránových filtrů použít, provede se metoda přímého očkování. Pokud je objem každého obalu 20 ml nebo více, je nejmenší množství použité do každé živné půdy 10 % obsahu nebo 5 ml, podle toho, co je méně.
Přiměřené množství vzorků (2.6.1) ke zkoušení je 1 % ze šarže - nejméně čtyři a nejvíce deset.
Mykoplazmata (2.6.7). Předepisuje-li to článek, vakcína vyhovuje zkoušce na mykoplazmata. V závislosti na původu buněk užitých k výrobě, složení kultivačního média a na cílovém druhu se provede zkouška na aviámí mykoplazmata nebo zkouška na neaviámí mykoplazmata a ureoplazmata nebo obojí.
Bezpečnost. Všeobecně se vstřikují doporučeným způsobem dvě dávky inaktivované vakcíny a nebo deset dávek živé vakcíny. Pro složené vakcíny, pokud to popis povoluje, se může zkouška provést s oddělenými složkami. Není-li to možné, bude nutné pro účely zkoušky snížit předepsaný počet dávek živé vakcíny, pokud by vstříknutí deseti dávek znamenalo podání neúnosně vysokého počtu inaktivovaných složek. Zvířata se pozorují po nejdelší dobu uvedenou ve specifickém článku. Nejsou pozorovány žádné abnormální lokální či systémové reakce.
Uchovávání
Chráněny před světlem, při teplotě (5 ±3) °C, pokud není v článku stanoveno jinak. Pokud není uvedeno jinak, není povoleno zmrazit tekuté preparáty.
Doba použitelnosti. Počítá se od zahájení zkoušky účinnosti nebo stanovení titru viru nebo stanovení počtu živých bakterií. Vztahuje se na vakcíny uchovávané v předepsaných podmínkách.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- že přípravek je určen pro veterinární použití,
- objem přípravku a počet dávek v obalu,
- způsob podání,
- použitý typ nebo typy bakterií či virů a u živých vakcín nejnižší počet živých bakterií nebo nejnižší titr viru,
- kde je to vhodné, u inaktivovaných vakcín minimální účinnost v mezinárodních jednotkách,
- kde je to vhodné, název a množství použité protimikrobní konzervační látky nebo jiné látky přidané do vakcíny,
- název každé přidané látky, která může způsobit vedlejší reakce,
- u lyofilizovaných vakcín:
- název či složení a objem tekutiny k rekonstituci, která se má přidat,
- doba, za kterou je nutno spotřebovat vakcínu po rekonstituci,
- u vakcín s olejovým adjuvans uvést, že pokud se vakcína náhodou vstříkne člověku, je nutné ihned vyhledat lékaře,
- živočišný druh, pro který je vakcína určena,
- indikace vakcíny,
- návod k použití,
- doporučené dávky pro různé druhy zvířat.
Vaginalia
Vaginální přípravky
Jsou to tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené k aplikaci do pochvy zpravidla k místnímu účinku. Obsahují jednu nebo více léčivých látek ve vhodném základu.
Obaly pro vaginální přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů vaginálních přípravků:
- vaginální kuličky,
- vaginální tablety,
- vaginální tobolky,
- vaginální pěny,
- vaginální tampony s léčivy.
Výroba
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci vaginálních přípravků se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, pevné a tuhé jednodávkové přípravky s obsahem účinné látky menším než 2 mg nebo nižším než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A (vaginální tablety) nebo zkoušce B (vaginální kuličky, vaginální tobolky) na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více účinných látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají výše uvedeným podmínkám.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Pevné a tuhé jednodávkové přípravky vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené účinné látky, neprovádí se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Disoluce. Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (látek) z pevného nebo tuhého jednodávkového přípravku, např. jedna ze zkoušek uvedených ve stati Zkouška disoluce pevných jednodávkových lékových forem (2.9.3).
Provádí-li se zkouška disoluce, neprovádí se zkouška rozpadavosti.
Globuli vaginales
Vaginální kuličky
Synonyma. Globuli, Suppositoria vaginalia, poševní kuličky
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky různého tvaru, obvykle vejčitého. Mají objem a konzistenci vhodné k aplikaci do pochvy. Kromě tvaru odpovídají definici čípků uvedené v článku Rectalia.
Vaginální kuličky jsou připravovány za použití postupů a pomocných látek uvedených u čípků v článku Rectalia. Léčivá látka (látky) je dispergována nebo rozpuštěna v jednoduchém nebo složeném základu, který může být rozpustný nebo nerozpustný, ale tající při teplotě těla nebo dispergovatelný ve vodě.
Vaginální přípravky, které odpovídají definici vaginálních kuliček, lze připravovat lisováním. Přípravek vyhovuje požadavkům na vaginální kuličky.
Výroba
Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování účinné látky (látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem.
Zkoušení
Zkouška rozpadavosti. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních kuliček po 60 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Tabulettae vaginales
Vaginální tablety
Jsou to pevné jednodávkové přípravky. Obvykle odpovídají definici neobalených nebo potahovaných tablet uvedené v článku Tabulettae.
Výroba
Použije se vhodná zkouška k ověření vhodného uvolňování účinné látky (látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem.
Zkoušení
Zkouška rozpadavosti. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních tablet po 30 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Capsulae vaginales
Vaginální tobolky
Synonymum. Vaginální kapsle
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky. Jsou podobné měkkým tobolkám, od nichž se liší velikostí a tvarem. Vaginální tobolky mají různý tvar, nejčastěji vejčitý. Vaginální tobolky jsou hladké a přípravek má jednotný vzhled.
Výroba
Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování účinné látky (látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem.
Zkoušení
Zkouška rozpadavosti. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních tobolek po 30 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Spumae vaginales
Vaginální pěny
Synonymum. Musci vaginales
Vyhovují požadavkům článku Spumae medicatae.
Tampona vaginala medicata
Vaginální tampony s léčivy
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky určené k zavedení do pochvy na určenou dobu.
Vyhovují požadavkům článku Tampona medicata.

a) Stejnoměrnost podané dávky. Tato zkouška se použije pro jednodávkové prášky, které mají v označení uvedenu podávanou dávku, a pro vícedávkové prášky.
Použije se zařízení schopné kvantitativně zachytit léčivou látku v dávce emitované z inhalátoru.
Vhodné zařízení je naznačeno na obrázku 1. Použije se následující postup.
Připraví se inhalátor k použití pomocí vhodné pumpy a vypustí se dávka do odpadu. Postup se opakuje s dalšími čtyřmi dávkami. Inhalátor připravený k použití se spojí se sběrným zařízením pomocí těsnícího adaptéru. Po zapnutí pumpy se inhalátorem nechají projít 3 litry vzduchu vhodnou rychlostí, např. 60 l/min. Postup se opakuje tolikrát, dokud počet dílčích dávek neodpovídá dávkové jednotce shodné se zkoušeným vzorkem. Zařízení se rozebere, všechny vnitřní povrchy se opláchnou a množství léčivé látky se stanoví ve spojené promývací tekutině.
Postup se opakuje s dalšími devíti inhalátory.
Přípravek vyhovuje zkoušce, neliší-li se více než jeden výsledek z desíti od průměrné hodnoty o více než 35 % a žádná hodnota o více než 50 %. Liší-li se dvě nebo tři hodnoty o více než 35 % a žádná o více než 50 %, zkouší se dalších 20 inhalátorů. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže se nejvýše tři ze třiceti výsledků odchýlí od průměru o více než 35 % a žádný výsledek o více než 50 % od průměrné hodnoty.

a) původ a charakteristiku genu,

a) o stabilitě buňky získané měřením životaschopnosti a schopnosti udržení vektoru,

a) detekci sulfonylovaného cytosinového zbytku v jednovláknové DNK (kde DNK je mobilizována na filtru a cytosiny jsou derivatizovány in situ před detekcí a kvantitativním stanovením pomocí protilátek proti sulfonové skupině),

a) Bakteriální vakcíny. Vybraná zkouška bude vhodná pro použité vakcinační bakterie a bude sestávat nejméně ze dvou pasáží v produkční živné půdě. Pokud byla k výrobě použita pevná živná půda, je vhodné použít tekutou půdu nebo jinou půdu předepsanou ve specifickém článku. Přípravek vyhovuje, jestliže nebyl nalezen žádný živý mikroorganismus.

a) Stejnoměrnost podané dávky. Tato zkouška se provádí, je-li v označení uvedena podaná dávka.
Použije se zařízení schopné kvantitativně zachytit dávku uvolněnou z rozprašovače s aplikátorem.
Lze použít těchto zařízení a postupů:
Dělicí nálevka na 500 ml se umístí v horizontální poloze a otvor zavíracího kohoutu se uzavře smotkem vaty zvlhčené vhodným rozpouštědlem. Pomocí vhodné pumpy se vhání do nálevky proud vzduchu rychlostí 30 l/min. Kohout se uzavře a vnitřek dělicí nálevky se vystříká vhodným rozpouštědlem.
Po dobu 5 s se nádobka protřepává a jedna dávka se odstříkne do odpadu. Nejméně po 5 s se přípravek znovu protřepává 5 s a opět se odstříkne jedna dávka do odpadu. Tento postup se opakuj e ještě třikrát. Zavírací kohout nálevky se otevře a po 2 s se vystříkne aerodisperze z obrácené nádobky s přípravkem stlačením ventilu na 1 s. Přípravek v nádobce se opět 5 s protřepává a celý postup se opakuje, až počet vystříknutí odpovídá požadované podané dávce (dávkové jednotce). Kohout dělicí nálevky se uzavře a celý obsah nálevky se opětovným vypláchnutím shromáždí ve vhodné nádobě. Pak se stanoví obsah léčivé látky v získaném objemu.
Postup se opakuje s dalšími devíti tlakovými nádobami.
Není-li předepsáno a schváleno jinak, přípravek vyhovuje zkoušce, když nejméně devět z deseti výsledků je v rozmezí 75 % až 125 % průměrné hodnoty a všechny výsledky jsou v rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty. Jestliže dva nebo více výsledků je mimo rozmezí 75 % až 125 %, opakuje se zkouška s dalšími dvaceti nádobami. Nejvýše tři z třiceti výsledků mohou být mimo rozmezí 75 % až 125 % a žádný výsledek není mimo rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty.

b) Stejnoměrnost předem dělené dávky. Je-li u přípravku uvedeno podávání pomocí předem dělených dávek z tobolek, blistrů ap., přípravek vyhovuje zkoušce B na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových přípravků (2.9.6).
Aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18). Zvolí se zkouška za použití vhodného přístroje.
Počet dávkových jednotek v nádobce. Dávky se vyprazdňují ze zařízení vhodnou tokovou rychlostí. Zaznamená se počet podání. Celkový počet dávkových jednotek není menší, než j e uvedeno v označení na obalu.

b) sekvenční analýzu nukleotidů klonovaného genu a kontrolu styčných oblastí vektoru exprese. Klonované sekvence se omezí na minimum a všechny důležité exprimované sekvence se jasně identifikují a ověří na úrovni RNK.
Sekvence DNK klonovaného genu se běžně ověří na úrovni výchozí kultury až po a případně i nad normální hranici populačního dvojnásobku pro celou stupnici fermentace. V některých systémech, kde např. je mnoho kopií genu vloženo do genomu kontinuální buněčné linie, není vhodné provádět sekvenci klonovaného genu na úrovni výroby. V těchto případech může pomoci "Southern blo" analýza celkové buněčné DNK nebo sekvenční analýza mediátorové RNK (mRNK). Zvláště je nutné věnovat pozornost charakterizaci exprimované bílkoviny,

b) o identitě buněk podle fenotypových vlastností,

b) detekci jednovláknové DNK pomocí fragmentu jednovláknové DNK vázaného na bílkovinu a protilátky proti této bílkovině. Žádný z těchto postupů nepožaduje použití specifické hostitelské nebo vektorové DNK jako referenčního přípravku pro stanovení. Nicméně se tato metoda validuje, aby se zajistil rovnoběžný průběh s použitým referenčním přípravkem DNK, linearita odpovědi a to, že přípravek nebo pomocné látky nebudou v použité koncentraci interferovat.

b) Bakteriální toxoidy. Zkouška na detoxikaci by se měla provést ihned po výrobě toxoidu a případně po neutralizaci nebo odstranění inaktivačního agens. Vybraná zkouška bude vhodná pro přítomný toxin nebo toxiny a bude z dostupných zkoušek nejcitlivější. Pokud je riziko, že se navrátí toxicita, provede se další zkouška v konečné části výroby, ve které citlivost zkoušky nemůže být zpochybněna.

b) Stejnoměrnost odměřené dávky. Je-li v označení uveden požadavek odměřené dávky, provede se tato zkouška (stanovuje se dávka odměřená pomocí dávkovacího ventilu, ale bez použití aplikátoru).
Lze použít následující zařízení a postup:
Od vybrané tlakové nádoby se oddělí aplikační zařízení a pomocí vhodného rozpouštědla se odstraní všechny nálepky a značky na nádobě. Suchá tlaková nádoba se spojí s aplikačním zařízením. 5 s se přípravek protřepává a jedna dávka se odstříkne do odpadu. Nejméně po 5 s čekání se přípravek znovu protřepává 5 s a opět se odstříkne jedna dávka do odpadu. Tento postup se opakuj e ještě třikrát. Tlaková nádoba se oddělí od aplikačního zařízení (uvnitř i zevně) a vhodným rozpouštědlem se očistí stoupací trubička dávkovacího ventilu a špice ventilu. Celý dávkovači ventil se osuší.
Do malé nádoby vhodné k třepání se umístí vhodný držák vyrobený z inertního materiálu (např. držák se třemi nohami a středovým vroubkováním a otvorem zužujícím se směrem dolů.) Nádoba s držákem se naplní vhodným rozpouštědlem do výšky nejméně 25 mm nad místem vystříknutí přípravku (horní otvor držáku).
Po dobu 5 s se třepe tlakovou nádobou s dávkovacím ventilem a po přiložení ventilu v převrácené poloze k otvoru ve středu držáku se vstříkne dávka přípravku do rozpouštědla. Postup se opakuje, až počet vystříknutí odpovídá požadované dávkové jednotce. Tlaková nádoba se oddělí od aplikačního zařízení a vhodným rozpouštědlem se omyje vnitřek stoupací trubičky dávkovacího ventilu a všechny vnější povrchy. Omývací tekutina se přidá k roztoku a stanoví se množství léčivé látky.
Postup se opakuje s dalšími devíti tlakovými nádobami. Není-li předepsáno a schváleno jinak, přípravek vyhovuje zkoušce, když nejméně devět z deseti výsledků je v rozmezí 75 % až 125 % průměrné hodnoty a všechny jsou v rozmezí 65 % až 135 %. Jestliže dva nebo více výsledků je mimo rozmezí 75 % až 125 %, opakuje se zkouška s dalšími dvaceti nádobami. Nejvýše tři z třiceti výsledků mohou být mimo rozmezí 75 % až 125 % a žádný výsledek mimo rozmezí 65 % až 135 %.
Aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18). Zvolí se zkouška za použití vhodného přístro- je.
Počet dávkových jednotek v nádobce. Tlaková nádoba s přípravkem se stisknutím ventilu vyprázdní do odpadu vždy nejméně po 5 s. Celkový počet takto zjištěných dávkových jednotek není menší, než je uvedeno v označení.

c) někdy je nutný důkaz o nepřítomnosti zdrojů potenciálně onkogenních nebo náhodně infekčních činitelů (viry, bakterie, houby nebo mykoplazmata) v buněčných bankách. Zvláštní pozornost se musí věnovat virům, které mohou běžně kontaminovat druhy, ze kterých je buněčná linie odvozena. Některé buněčné linie obsahují endogenní viry, např. retroviry, jejichž odstranění je nesnadné. Sleduje se proto exprese těchto organismů za různých podmínek, o nichž je známo, že ji mohou indukovat,

c) Virové vakcíny. Vybraná zkouška vhodná pro použitý vakcinační virus bude sestávat nejméně ze dvou pasáží na buňkách, kuřecích embryích nebo, pokud není k dispozici jiná vhodná citlivá metoda, na zvířatech. Počet buněk, kuřecích embryí nebo zvířat bude dostatečný k zajištění požadované citlivosti zkoušky. Pro zkoušky v buněčných kulturách se nejméně 150 cm² buněčného monolayeru inokuluje 1,0 ml inaktivované sklizně. Přípravek vyhovuje, jestliže nebyl nalezen žádný živý virus nebo jiný mikroorganismus.

c) konstrukci, genetiku a strukturu úplného vektoru exprese.
- charakteristikou hostitelsko-vektorového systému, která zahrnuje:

a) mechanismus přenosu vektoru do hostitelské buňky,

b) množství kopií, fyzikální stav a stabilitu vektoru uvnitř hostitelské buňky,

c) opatření použitá pro podporu a kontrolu exprese.

d) pro savčí buňky je nutné získat podrobnosti o jejich potenciální schopnosti nádorového bujení.