DÍL III
Zkoušení bezpečnosti a reziduí

IIIA : Zkoušení bezpečnosti

1. Úvod
Dokumentace týkající se bezpečnosti musí prokázat možnou toxicitu přípravku a veškeré nebezpečné nebo nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout za navrhovaných podmínek podávání přípravku zvířatům; tyto účinky musí být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušného patologického stavu, možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku v potravinách získaných od léčených zvířat a potíže, které tato rezidua mohou představovat pro průmyslové zpracování potravin, možná rizika, která mohou vznikat z vystavení osob přípravku, například při jeho podávání zvířatům a možná rizika plynoucí z používání přípravku pro životní prostředí.
Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Vždy, když je to na místě, používají se při přípravě experimentálních metod a při hodnocení výsledků matematické a statistické postupy.
Osoby provádějící klinické zkoušení musí dále obdržet informaci o léčebném potenciálu přípravku a o rizicích, která jsou spojena s jeho používáním; v některých případech může být nezbytné sledovat metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují významná rezidua.
Pro pomocnou látku použitou ve složení poprvé platí stejná pravidla jako pro léčivou látku.

2. Farmakologie
Uvádějí se farmakologické údaje důležité pro pochopení toxikologických účinků přípravku.

3. Toxikologie
U přípravků určených k místnímu podání, u nichž je systémová absorpce zanedbatelná není nutné zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity provádět, za předpokladu, že neexistuje předpoklad, že za stanovených podmínek bude docházet k perorálnímu příjmu přípravku zvířaty a že přípravek nezanechává rezidua v potravinách získaných od léčených zvířat.

3.1 Toxicita po jednorázovém podání

3.2 Toxicita po opakovaném podání

3.3 Snášenlivost u cílových druhů

3.4 Reprodukční toxicita včetně teratogenity

3.4.1 Studie o účincích na reprodukci

3.4.2 Studie embryotoxických/fetotoxických účinků včetně teratogenních účinků

3.5 Mutagenní potenciál

3.6 Karcinogenita

3.7 Výjimky

4. Další údaje

4.1 Imunotoxicita

4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí

4.2.1. Potenciální účinky na mikroflóru zažívacího ústrojí člověka

4.2.2. Možné účinky na mikroorganismy použité při zpracování potravin

4.3 Sledování u lidí

5. Ekotoxicita
Účelem studia ekotoxicity veterinárního přípravku je zhodnotit možné škodlivé účinky, které vznikají v důsledku používání přípravku pro životní prostředí a stanovit veškerá předběžná opatření, která je potřeba přijmout k omezení těchto rizik.
Studie se v rámci zkoušení bezpečnosti předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:

a) úvod, ve kterém je definován předmět včetně veškerých užitečných literárních odkazů,

b) podrobnou identifikaci příslušné látky, včetně:
- mezinárodního nechráněného názvu doporučeného Světovou zdravotnickou organizací,
- názvu dle Mezinárodní unie čisté a aplikované chemie (IUPAC),
- čísla CAS (Chemical abstract service),
- terapeutické a farmakologické klasifikace,
- synonym a zkratek,
- strukturálního vzorce,
- molekulárního vzorce,
- stupně čistoty,
- kvalitativního a kvantitativního obsahu nečistot,
- popisu fyzikálně chemických vlastností,
- bodu tání,
- bodu varu,
- tenze par,
- rozpustnosti ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřenou v g/l s uvedením teploty,
- hustoty,
- spektra refrakce, rotace atd.,

c) podrobný experimentální protokol ve kterém se uvedou důvody, proč nebyly předloženy některé z výše uvedených zkoušek, a dále popis metod, použité přístroje, zařízení a materiály, podrobnosti o druzích, plemenech nebo liniích zvířat, o původu zvířat, o jejich počtech a o podmínkách za jakých byla ustájena a krmena a dále údaj, zda se jedná o zvířata prostá specifikovaných patogenů (SPF),

d) veškeré získané výsledky ať příznivé či nepříznivé; původní údaje musí být popsány dostatečně, aby umožnily kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem; na vysvětlení mohou být výsledky provázeny ilustracemi,

e) statistickou analýzu výsledků,

f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti látky, o jejím prahu bezpečnosti u laboratorních a cílových zvířat a o možných vedlejších účincích v rozsahu používání této látky a při stanoveném dávkování a o všech inkompatibilitách, které přicházejí v úvahu,

g) podrobný popis a diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v živočišných produktech a význam této studie pro hodnocení možných rizik, která rezidua představují pro člověka; na tuto diskusi musí navazovat návrhy, kterými je zajištěno, že veškeré nebezpečí pro člověka je eliminováno; tyto návrhy jsou vypracovány na základě využití mezinárodně uznávaných hodnotících kritérií jako zejména: NOEL u zvířat, volbou bezpečnostního faktoru a přijatelné denní dávky (ADI),

h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo ho podávají zvířatům, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

i) vyčerpávající diskusi o možných rizicích, která může představovat používání veterinárního přípravku v praxi pro životní prostředí, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

j) veškeré informace nezbytné k vyčerpávajícímu seznámení osoby provádějící klinické hodnocení s prospěšnými vlastnostmi přípravku; tyto informace jsou doplněny pozorovanými vedlejšími účinky a možnou léčbou akutních toxických reakcí u zvířat, kterým má být přípravek podáván,

k) závěrečnou expertní zprávu, která uvádí podrobnou kritickou analýzu výše zmíněných informací v souladu se současným stavem vědeckého poznání v době, kdy je podávána žádost o registraci včetně podrobného shrnutí všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti přípravku a přesných odkazů na odbornou literaturu.

IIIB : Zkoušení reziduí

1. Úvod
Pro účely této vyhlášky se rezidui rozumí veškeré látky obsažené v přípravku nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách pocházejících ze zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.
Účelem studia reziduí je stanovení, zda v potravinách získaných od léčených zvířat přetrvávají rezidua, pokud ano, za jakých podmínek a v jakém rozsahu, a zajištění údajů pro stanovení přiměřených ochranných lhůt tak, aby nevzniklo žádné riziko pro zdraví lidí a potíže při průmyslovém zpracování potravin.

2. Metabolismus a kinetika reziduí

2.1 Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)

2.2 Deplece reziduí

3. Rutinní analytické metody pro zjišťování obsahu reziduí
Studie se v rámci zkoušení reziduí předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:

a) úvod, kterým se stanoví předmět, včetně veškerých využitelných literárních odkazů,

b) podrobné určení přípravku, včetně:
- složení,
- čistoty,
- čísla šarže,
- vztahu k finálnímu přípravku,
- specifické aktivity čistoty záření v případě látek značených radioizotopy,
- umístění značených atomů v molekule,

c) podrobný experimentální protokol, kterým se zdůvodňuje, proč některé výše uvedené zkoušky nejsou v dokumentaci uvedeny, a ve kterém je uveden popis metod, použité zařízení a materiály, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, informace o původu zvířat, počtech zvířat a podmínkách, za jakých jsou zvířata ustájena a krmena,

d) veškeré získané výsledky a to příznivé či nepříznivé; prvotní údaje musí být dostatečně podrobně popsány tak, aby umožnily kritické hodnocení nezávislé na interpretaci autora,

e) výsledky mohou doprovázet schémata,

f) statistickou analýzu získaných výsledků, pokud je součástí zkoušení a variabilitu získaných dat,

g) objektivní diskusi o získaných výsledcích, kterou následují návrhy na maximální limity reziduí pro jednotlivé farmakologicky aktivní látky obsažené v přípravku, s uvedením indikátorového rezidua a příslušných cílových tkání a návrhy, které se týkají ochranných lhůt, které zajistí, že v potravinách získaných od zvířat, kterým byl přípravek podán, nejsou rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele těchto potravin,

h) závěrečnou expertní zprávu, která představuje podrobnou kritickou analýzu výše uvedených informací v souladu s aktuálním stavem vědeckého poznání v době, kdy je žádost o registraci přípravku předkládána, včetně podrobného shrnutí výsledků zkoušení reziduí a přesných odkazů na odbornou literaturu.