5. TOXIKOLOGICKÉ STUDIE A STUDIE METABOLISMU
Poskytnuté informace společně s informacemi poskytnutými pro jeden nebo více přípravků obsahujících účinnou látku musí být dostatečné k tomu, aby umožnily provést vyhodnocení, pokud jde o rizika pro člověka, která souvisejí s manipulací a používáním přípravků obsahujících účinnou látku, a pokud jde o riziko pro člověka vyplývající ze stopového množství reziduí zůstávajících v potravinách a vodě. Poskytnuté informace musí být kromě toho dostatečné k tomu, aby umožnily učinit rozhodnutí, zda účinnou látku lze či nelze zařadit do úředního seznamu účinných látek,
- pro specifikaci vhodných podmínek nebo omezení, které mají být spojeny se zařazením do úředního seznamu účinných látek,
- pro klasifikaci účinné látky podle nebezpečnosti,
- pro stanovení odpovídající úrovně přijatelného denního příjmu (ADI11)) pro člověka,
- pro stanovení přijatelné úrovně expozice obsluhy (AOEL)12),
- pro specifikaci symbolů nebezpečnosti, indikace nebezpečí a formulaci příslušných vět označujících specifickou rizikovost a pokynů pro bezpečné nakládání, pokud jde o ochranu osob, zvířat a životního prostředí, které mají být uvedeny na obalu,
- pro identifikaci vhodných opatření pro první pomoc a rovněž vhodná diagnostická a terapeutická opatření, která mají být dodržena v případě otravy osob, a
- k tomu, aby umožnily provést hodnocení povahy a rozsahu rizik pro člověka, zvířata a rizik pro jiné necílové druhy obratlovců.
Je třeba zkoumat a uvést všechny potenciálně nepříznivé účinky zjištěné při rutinních toxikologických testech (včetně účinků na orgány a speciální systémy, jako jsou imunotoxicita a neurotoxicita) a provést a uvést takové dodatečné studie, které mohou být nezbytné pro zkoumání možných mechanismů, stanovit hodnoty NOAEL (hodnota, při které nejsou pozorovány nepříznivé účinky) a posoudit významnost těchto účinků. Uvedou se všechny dostupné údaje a informace týkající se biologie, které jsou významné pro posouzení toxikologického profilu zkoušené látky.
V souvislosti s vlivem, který mohou mít nečistoty na toxikologické vlastnosti, je třeba, aby byl v každé předložené studii uveden podrobný popis (specifikace) použitého materiálu. Zkoušky by měly být provedeny za použití účinné látky takové specifikace, jaká bude použita při výrobě přípravků, jež mají být povoleny, s výjimkou případů, kdy je požadován nebo povolen materiál značený radioizotopy.
Jestliže jsou studie prováděny za použití laboratorně nebo poloprovozně vyrobené účinné látky, musí být studie opakovány za použití technické účinné látky, pokud nelze prokázat, že je použitý zkušební materiál pro účely toxikologických testů a posouzení v podstatě stejný. V případě nejistoty předloží se další doplňující studie sloužící jako základ pro rozhodnutí o možné potřebě opakování studií.
V případě studií, u nichž je dávkování rozloženo v určitém období, by měla být k podávání použita nejlépe jedna šarže účinné látky, pokud to dovoluje stabilita.
U všech studií se uvede skutečná dosažená dávka v mg/kg tělesné hmotnosti a rovněž v jiných vhodných jednotkách. Jestliže je dávkování realizováno prostřednictvím stravy, musí být testovaná látka rovnoměrně rozptýlena v potravě.
Jestliže konečná rezidua (jimž budou vystaveni spotřebitelé nebo pracovníci, jak jsou definováni v příloze č. 2 bod 7.2.3) jako důsledek metabolismu nebo jiných procesů v ošetřených rostlinách nebo na nich nebo v důsledku zpracování ošetřených produktů obsahují látku, která sama není účinnou látkou a není identifikována jako metabolit v savcích, bude nezbytné provést studie toxicity těchto složek z konečných reziduí, pokud nelze prokázat, že expozice spotřebitelů nebo pracovníků těmto látkám nepředstavuje významné zdravotní riziko. Toxikokinetické studie a studie metabolismu týkající se metabolitů a produktů odbourávání by měly být provedeny pouze tehdy, jestliže zjištění o toxicitě metabolitů nelze zhodnotit pomocí dostupných výsledků týkajících se účinné látky.
Způsob podávání testované látky závisí na hlavních expozičních vstupech. V případech, kdy jde převážně o expozici plynné fázi, může být vhodnější provést namísto studií orálního příjmu studie inhalace.
5.1 Studie absorpce, distribuce, vylučování a metabolismu u savců
V této oblasti mohou být požadovány údaje, jak je uvedeno níže, omezené na jed en testovací druh (obvykle potkan). Musí být zohledněno, že informace o mezidruhových rozdílech mohou být rozhodující při extrapolaci údajů získaných u zvířat pro člověka a informace o pronikání kůží, absorpci, distribuci, vylučování a metabolismu mohou být užitečné při posuzování rizika pro obsluhu.
Účel zkoušky
Zkoušky by měly poskytnout dostatečné údaje, které umožní
- vyhodnocení rychlosti a míry absorpce,
- stanovení distribuce v tkáních a rychlosti a míry vylučování testované látky a relevantních metabolitů,
- identifikaci metabolitů a metabolických cest.
Měl by být také zkoumán vliv úrovně dávky na tyto parametry a skutečnost, zda se liší výsledky po jedné dávce oproti výsledkům po opakovaných dávkách.
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Provede se a uvede toxikokinetická studie na potkanech s jednorázovou dávkou (orální podání) alespoň při dvou úrovních dávky a rovněž toxikokinetická studie na potkanech s opakovanou dávkou (orální podání) při jedné úrovni dávky. V určitých případech může být nezbytné provést dodatečné studie na dalším druhu (např. na kozách nebo slepicích).
Metodika zkoušky
Zkouška se provede v souladu se Směrnicí 87/302/EHS a Směrnicí 67/548/EHS.
5.2 Akutní toxicita
Studie, údaje a informace, které mají být poskytnuty a vyhodnoceny, musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků po jednorázové expozici účinné látce a zejména, aby umožnily stanovit
- toxicitu účinné látky,
- časový průběh a charakteristiky účinků s vyčerpávajícími podrobnostmi o změnách v chování a možné viditelné postmortální patologické nálezy,
- pokud možno způsob toxického působení, a
- relativní nebezpečí spojené s různými vstupy expozice.
Získané informace musí rovněž umožnit klasifikaci účinné látky v souladu se Směrnicí 67/548/EHS.
5.2.1 Orální
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Akutní orální toxicita účinné látky se uvádí vždy.
Metodika zkoušky
Zkouška se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS a Směrnicí 67/548/EHS.
5.2.2 Dermální
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Akutní dermální toxicita účinné látky musí být uvedena vždy.
Metodika zkoušky
Zkoumají se lokální i systémové účinky. Zkouška se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metoda B3.
5.2.3 Inhalační
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Inhalační toxicita účinné látky musí být uvedena, jestliže účinná látka
- je plyn nebo zkapalněný plyn,
- má být použita jako fumigant,
- má být obsažena v přípravku vyvíjejícím dým nebo aerosol nebo v přípravku uvolňujícím páry,
- má být používaná pomocí zařízení ke zmlžování,
- má tlak par > 1 x 10-2 Pa a má být obsažena v přípravcích, které mají být použity v uzavřených prostorách, jako jsou sklady nebo skleníky,
- má být obsažena v práškových přípravcích obsahujících významný podíl částic o průměru < 50 μm (> 1 % hmot.)
nebo
- má být obsažena v přípravcích, které se aplikují způsobem, při němž se vytváří významný podíl částic nebo kapének o průměru < 50 μm (> 1 % hmot.).
Metodika zkoušky
Zkouška se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metoda B2.
5.2.4 Kožní dráždivost
Účel zkoušky
Zkouška umožní zjistit potenciál účinné látky dráždit kůži, včetně potenciální vratnosti pozorovaných účinků.
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Kožní dráždivost účinné látky se stanoví vždy kromě případů, kdy je podle metodiky zkoušky pravděpodobné, že může dojít k vážným účinkům na kůži, nebo v případě, že tyto účinky lze vyloučit.
Metodika zkoušky
Zkouška se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metoda B4.
5.2.5 Oční dráždivost
Účel zkoušky
Zkouška umožní zjistit potenciál účinné látky dráždit oči, včetně potenciální vratnosti pozorovaných účinků.
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Testy oční dráždivosti se provedou vždy kromě případů, kdy je podle metodiky zkoušky pravděpodobné, že může dojít k vážným účinkům na oči.
Metodika zkoušky
Akutní oční dráždivost se stanoví v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metoda B5.
5.2.6 Senzibilizace kůže
Účel zkoušky
Zkouška poskytne dostatečné informace pro posouzení potenciálu účinné látky vyvolat reakce senzibilizace kůže.
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Zkouška se provádí vždy kromě případů, kdy látka není známa jako senzibilátor.
Metodika zkoušky
Zkouška se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metoda B6.
5.3 Krátkodobá toxicita
Studie krátkodobé toxicity se navrhují tak, aby poskytovaly informace o množství účinné látky, které lze tolerovat bez toxických účinků za podmínek studie. Tyto studie poskytují užitečné údaje o nebezpečí pro osoby, které zacházejí s přípravky na ochranu rostlin obsahujícími danou účinnou látku a tyto přípravky používají.
Zejména krátkodobé studie poskytují základní pohled na možné kumulativní účinky účinné látky a na rizika pro pracovníky, kteří jim mohou být intenzivně vystaveni. Kromě toho krátkodobé studie poskytují užitečné informace pro navrhování studií chronické toxicity.
Studie, údaje a informace, které mají být poskytnuty a vyhodnoceny musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků po opakované expozici účinné látce a zejména, aby dále umožnily stanovit
- vztah mezi dávkou a nepříznivými účinky,
- toxicitu účinné látky včetně NOAEL je-li to možné,
- popřípadě cílové orgány,
- časový průběh a charakteristiky otrav s vyčerpávajícími podrobnostmi o změnách v chování a možných postmortálních patologických nálezech,
- specifické toxické účinky a vyvolané patologické změny,
- popřípadě přetrvávání a vratnost určitých pozorovaných toxických účinků po přerušení podávání dávek,
- pokud možno způsob toxického působení,
- relativní nebezpečí spojené s různými expozičními vstupy.
5.3.1 Studie orální toxicity - 28denní
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Jestliže jsou studie orální toxicity provedeny, uvedou se.
Metodika zkoušky
Zkouška se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metoda B 7.
5.3.2 Studie orální toxicity - 90denní
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Vždy se uvádí krátkodobá (90denní) studie orální toxicity účinné látky jak pro potkany, tak i pro psy. Jestliže existují důkazy, že pes je významně citlivější, a jestliže je pravděpodobné, že tyto údaje budou významné při extrapolaci získaných výsledků pro člověka, provede se a uvede 12měsíční studie toxicity na psech.
Metodika zkoušky
Zkouška se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metoda B a Směrnicí 87/302/EHS, část B, zkouška subchronické orální toxicity.
5.3.3 Další expoziční vstupy
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Pro posouzení expozice obsluhy mohou být užitečné další studie dermální toxicity.
U těkavých látek (tlak par > 10-2 Pa) se vyžaduje odborný posudek, aby bylo možné rozhodnout, zda musí být provedeny krátkodobé studie orální nebo inhalační expozice.
Metodiky zkoušek
Zkoušky se provedou v souladu s těmito Směrnicemi:
- 28denní studie dermální toxicity: Směrnice 92/69/EHS, metoda B 9,
- 90denní studie dermální toxicity: Směrnice 87/302/EHS, část B, studie subchronické dermální toxicity,
- 28denní studie inhalační toxicity: Směrnice 92/69/EHS, metoda B 8,
- 90denní studie inhalační toxicity: Směrnice 87/302/EHS, část B, studie subchronické inhalační toxicity.
5.4 Zkoušení genotoxicity
Účel zkoušky
Tyto studie se provádějí pro
- předpověď potenciálu genotoxicity,
- včasnou identifikaci genotoxických karcinogenů,
- objasnění mechanismu účinku určitých karcinogenů.
Ve zkouškách mutagenity in vitro nebo in vivo nesmí být použity nadměrně toxické dávky. Musí být přijat odpovídající přístup, kdy výběr dalších zkoušek závisí na interpretaci výsledků v jednotlivých etapách.
5.4.1 Studie in vitro
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Zkoušky mutagenity in vitro (zkouška genových mutací na bakteriích, zkouška klastogenicity na buňkách savců a zkouška genových mutací na buňkách savců) musí být provedeny vždy.
Metodiky zkoušek
Zkoušky se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metody B 10 a B 14 a Směrnicí 87/302/EHS - část B.
5.4.2 Studie in vivo na somatických buňkách
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Jsou-li všechny výsledky studií in vitro negativní, musí být provedeny další testy s uvážením všech dalších dostupných relevantních informací (včetně údajů týkajících se toxikokinetiky, toxikodynamiky a fyzikální chemie a údajů o analogických látkách). Studiemi mohou být in vivo studie nebo in vitro studie za použití metabolického systému odlišného od dříve použitého metabolického systému (metabolických systémů).
Jestliže je cytogenetická zkouška in vitro pozitivní, musí být provedena zkouška in vivo na somatických buňkách (analýza metafáze kostní dřeně hlodavců nebo mikronukleus test na hlodavcích).Jestliže jsou obě zkoušky genové mutace in vitro pozitivní, musí být provedena zkouška in vivo pro zjištění neplánované syntézy DNA nebo „spot“ test namyších.
Metodiky zkoušek
Zkoušky se provádí v souladu se Směrnicí 92/69/EHS - metody B 11 a B 12 a Směrnicí 87/302/EHS - část B.
5.4.3 Studie in vivo na zárodečných buňkách
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Jestliže je některý z výsledků studie na somatických buňkách in vivo pozitivní, může být odůvodněna zkouška účinků na zárodečných buňkách in vivo. Nezbytnost provést tyto zkoušky se posoudí pro každý jednotlivý případ na základě informací týkajících se toxikokinetiky, použití a předpokládané expozice. Vhodné zkoušky by vyžadovaly zkoumat interakci s DNA (jako je zkouška letální mutace), potenciál dědičných vlivů a podle možnosti provést kvantitativní posouzení dědičných vlivů. Použití kvantitativních studií vyžaduje odůvodnění.
5.5. Dlouhodobá toxicita a karcinogenita
Účel zkoušky
Provedené a uvedené dlouhodobé studie společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro
- identifikaci nepříznivých účinků vyplývajících z expozice účinné látce,
- identifikaci případných cílových orgánů,
- stanovení vztahu mezi dávkou a odpovědí,
- identifikaci pozorovaných změn příznaků toxicity a jejich projevů, a
- stanovení NOAEL.
Obdobně musí být studie karcinogenity společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce dostatečné k tomu, aby umožnily posoudit nebezpečí pro člověka po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro
- identifikaci karcinogenních účinků vyplývajících z expozice účinné látce,
- stanovení druhové a orgánové specifičnosti vyvolaných novotvarů,
- stanovení vztahu mezi dávkou a odpovědí, a
- identifikaci maximální dávky negenotoxických karcinogenů nevyvolávající nepříznivý účinek (prahová dávka).
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
U všech účinných látek se provede dlouhodobá studie toxicity a stanoví se karcinogenita. Jestliže je za výjimečných okolností konstatováno, že toto zkoušení není nezbytné, musí být toto konstatování odůvodněno, např. tím, že údaje týkající se toxikokinetiky prokazují, že nedochází k absorpci účinné látky střevem, kůží nebo dýchacím systémem.
Podmínky zkoušky
Studie dlouhodobé orální toxicity a studie karcinogenity (dvouleté) účinné látky se provede na potkanech jako testovacím druhu; tyto studie lze kombinovat.
Studie karcinogenity účinné látky se provádí také na myších jako testovacím druhu.
Jestliže se předpokládá negenotoxický mechanismus karcinogenity, uvede se prokázaný případ podložený relevantními experimentálními údaji, včetně údajů nezbytných pro objasnění možného mechanismu.
Jestliže jsou předloženy historické kontrolní údaje, měly by být získány na stejném druhu a kmeni udržovaném za obdobných podmínek a měly by pocházet ze soudobých studií. Uvedené informace o historických kontrolních údajích musí obsahovat
- identifikaci druhu a kmene, jméno dodavatele a identifikaci specifické lokality, má-li dodavatel více než jedno sídlo,
- název laboratoře a data, kdy byla studie prováděna,
- popis všeobecných podmínek, za nichž byla zvířata chována, včetně identifikace krmiva, a kde je to možné, spotřeby krmiva,
- přibližné stáří kontrolních zvířat ve dnech na počátku studie a v den jejich usmrcení nebo uhynutí,
- popis charakteru mortality kontrolní skupiny pozorované v průběhu nebo na konci studie a dalších souvisejících pozorování (např. nemocí, infekcí),
- název laboratoře a jména a příjmení hodnotících vědeckých pracovníků odpovědných za soustřeďování a interpretaci patologických dat ze studie, a
- specifikaci charakteru nádorů, které by mohly být kombinovány.Zkoušené dávky včetně nejvyšší zkoušené dávky musí být zvoleny na základě výsledků krátkodobých zkoušek a na základě dat metabolismu a toxikokinetiky, pokud jsou při plánování dotyčných studií k dispozici. Nejvyšší úroveň dávky ve studii karcinogenity by měla vyvolat příznaky minimální toxicity, jako je mírné snížení přírůstku tělesné hmotnosti (menší než 10 %), bez způsobení nekrózy tkáně nebo metabolické saturace a bez podstatného ovlivnění obvyklé délky života jinými účinky, než jsou nádory. Jestliže se provádí dlouhodobá studie toxicity odděleně, měla by nejvyšší úroveň dávky vyvolat určité výrazné příznaky toxicity, aniž by způsobila nadměrný úhyn. Pro hodnocení se vyšší dávky způsobující nadměrnou toxicitu nepovažují za relevantní. Při shromažďování údajů a sestavování zpráv se nesmí spojovat výskyt nezhoubných a zhoubných nádorů, pokud se neprokáže, že se časem z nezhoubných nádorů vyvíjejí zhoubné nádory. Obdobně nesmějí být pro účely zprávy spojovány rozdílné neasociované nádory, zhoubné či nezhoubné, vyskytující se na tomtéž orgánu. Při pojmenování a popisování nádorů se zpravidla používá terminologie vypracovaná Americkou společností toxikologických patologů*) nebo terminologie uvedená v Hannoverském registru nádorů (RENI). Musí být uveden použitý systém.Podstatné je, aby zvolený biologický materiál pro histopatologické vyšetření zahrnoval materiál zvolený pro poskytnutí dalších informací o poškozeních identifikovaných při makropatologickém hodnocení. Pokud je to důležité pro objasnění mechanismu působení a je to dostupné, musí být provedeny a uvedeny speciální histologické (barvicí) techniky, histochemické techniky a zkoumání elektronovým mikroskopem
Metodika zkoušky
Studie se provede v souladu se Směrnicí 87/302/EHS - část B.
5.5 Reprodukční toxicita
Nepříznivé účinky na reprodukci jsou:
- poškození samčí nebo samičí fertility, nebo
- účinky na normální vývoj potomstva (vývojová toxicita).
Musí být prozkoumány a uvedeny možné účinky z hlediska fyziologie reprodukce samců i samic, stejně jako možné účinky na prenatální a postnatální vývoj. Jestliže je za výjimečných okolností konstatováno, že takové zkoušení není nezbytné, musí být toto konstatování odůvodněno.
Jestliže jsou předloženy historické kontrolní údaje, měly by být získány na stejném druhu a kmeni udržovaném za obdobných podmínek a měly by pocházet ze soudobých studií. Uvedené informace o historických kontrolních údajích musí obsahovat
- identifikaci druhu a kmene, jméno dodavatele a identifikaci specifické lokality, má-li dodavatel více než jedno sídlo,
- název laboratoře a data, kdy byla studie prováděna,
- popis všeobecných podmínek, za nichž byla zvířata chována, včetně identifikace krmiva a, kde je to možné, údaje o spotřebě krmiva,
- přibližné stáří kontrolních zvířat ve dnech na počátku studie a v den jejich usmrcení nebo uhynutí,
- popis charakteru mortality kontrolní skupiny pozorované v průběhu a na konci studie a dalších souvisejících pozorování (např. nemoci, infekce), a
- název laboratoře a jména a příjmení hodnotících vědců odpovědných za soustřeďování a interpretaci toxikologických dat ze studie.
5.6.1 Vícegenerační studie
Účel zkoušky
Uvedené studie společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily identifikaci účinků na reprodukci, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro
- identifikaci přímých a nepřímých účinků na rozmnožování vyplývajících z expozice účinné látce,
- identifikaci jakéhokoliv zvýšení obecných toxických účinků (zaznamenaných při zkoušení krátkodobé a chronické toxicity),
- stanovení vztahu mezi dávkou a odpovědí, identifikaci pozorovaných změn příznaků toxicity a pozorovaných projevů,
- stanovení NOAEL.
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Studie reprodukční toxicity na potkanech po dobu nejméně dvou generací musí být uvedena vždy. Uvádí se hmotnost reprodukčních orgánů.
Metodika zkoušky
Zkoušky se provádějí v souladu se Směrnicí 87/302/EHS -část B.
Doplňkové studie
Jestliže to je nezbytné pro správnou interpretaci účinků na reprodukci a pokud nejsou tyto informace dosud k dispozici, provedou se doplňkové studie, a to
- oddělené studie na samcích a samicích,
- studie ve třech etapách (segmentech),
- zkouška dominantní letality samčí fertility,
- křížení ošetřených samců s neošetřenými samicemi a naopak,
- účinky na spermatogenezi,
- účinky na ovogenezi,
- účinky na motilitu, mobilitu a morfologii spermií, a
- zkoumání hormonální aktivity.
5.6.2 Studie vývojové toxicity
Účel zkoušky
Uvedené studie společně s dalšími relevantními údaji a informacemi o účinné látce musí být dostatečné k tomu, aby umožnily posoudit účinky na vývoj embrya a plodu, k nimž dochází po opakované expozici účinné látce, a zejména musí být dostatečné pro
- identifikaci přímých a nepřímých účinků na vývoj embrya a plodu vyplývajících z expozice účinné látce,
- identifikaci jakékoli toxicity pro matku,
- stanovení vztahu mezi pozorovanými odpověďmi a dávkování jak u matky, tak u potomstva,
- identifikaci pozorovaných změn příznaků toxicity a pozorovaných projevů, a
- stanovení NOAEL.
Dále musí zkoušky poskytnout dodatečné informace o jakémkoliv zvýšení obecných toxických účinků na březí zvířata.
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Tyto zkoušky musí být provedeny vždy
Podmínky pro zkoušku
Vývojová toxicita musí být stanovena na potkanech i na králících po orálním expozičním vstupu. Malformace a variace by měly být uvedeny odděleně. Ve zprávě o zkoušce musí být vysvětleny použité termíny a musí být uvedeny diagnostické zásady pro malformace a variace.
Metodika zkoušky
Zkoušky se provedou v souladu se Směrnicí 87/302/EHS, část B, Zkouška teratogenity - hlodavci a nehlodavci.
5.7 Studie opožděné neurotoxicity
Účel zkoušky
Zkouška musí poskytnout dostatečné údaje pro vyhodnocení, zda po akutní expozici může účinná látka vyvolat opožděnou neurotoxicitu.
Okolnosti, za kterých je zkouška požadována
Těmto studiím musí být podrobeny látky, které mají podobnou nebo příbuznou strukturu jako látky, které jsou schopny vyvolat opožděnou neurotoxicitu, např. organofosfáty.
Metodika zkoušky
Zkouška musí být provedena podle Metodiky OECD 418
5.7 Jiné toxikologické studie
5.8.1 Studie toxicity metabolitů
Doplňkové studie, které se vztahují k jiným látkám, než je účinná látka, nejsou zpravidla požadovány.
Rozhodnutí o potřebě provést doplňkové studie musí být provedeno jednotlivě pro každý případ.
5.8.2 Doplňkové studie účinné látky
V určitých případech může být nezbytné provést doplňkové studie za účelem dalšího objasnění pozorovaných účinků. Tyto studie mohou zahrnovat
studie absorpce, distribuce, vylučování a metabolismu,
studie potenciálu neurotoxicity,
studie imunotoxikologického potenciálu,
studie jiných způsobů podání.
Rozhodnutí týkající se potřeby doplňkových studií musí být provedena pro jednotlivé případy po zvážení výsledků dostupných toxikologických studií a studií metabolismu a nejdůležitějších expozičních vstupů.
Požadované studie musí být navrženy jednotlivě s ohledem na specifické parametry, které mají být zkoumány, a cíle, jichž má být dosaženo.
5.9 Lékařské údaje
V souladu se Směrnicí 80/1107/EHS, a jsou-li k dispozici příslušné údaje, předloží se praktické údaje a informace důležité pro rozeznání symptomů otravy a údaje o účinnosti první pomoci a o terapeutických opatřeních. Měly by být poskytnuty specifické odkazy na farmakologický výzkum protijedů nebo léčebných prostředků na zvířatech. Zpravidla by měla být zkoumána a uvedena účinnost potenciálních protijedů.
5.9.1 Lékařský dohled nad pracovníky výrobního závodu
Předloží se zprávy o programech dohledu nad zdravím pracovníků podložené podrobnými informacemi o návrhu programu, o expozici účinné látce a expozici dalším chemickým látkám. Tyto zprávy zpravidla obsahují údaje týkající se mechanismu působení účinné látky a zahrnují dostupné údaje získané u osob exponovaných ve výrobních závodech nebo po aplikaci účinné látky (např. při pokusech zjišťování účinnosti).
Uvedou se dostupné informace o senzibilizaci včetně alergické odpovědi u pracovníků a jiných osob vystavených účinné látce. Tyto informace musí obsahovat případné podrobné údaje o jakémkoliv výskytu hypersenzibility. Poskytnuté informace by měly zahrnovat podrobné údaje o četnosti, úrovni a délce trvání expozice, o pozorovaných příznacích a další významné klinické informace
5.9.2 Přímá pozorování, např. klinické případy a výskyt otrav
Předloží se dostupné zprávy z literatury, které se týkají klinických případů a výskytů otrav, pokud jsou uvedeny v odborných časopisech nebo oficiálních zprávách, spolu se zprávami o všech provedených následných studiích. Tyto zprávy by měly obsahovat úplný popis povahy, úrovně a délky trvání expozice a rovněž pozorovaných klinických symptomů, poskytnuté první pomoci a provedených terapeutických opatření a provedených pozorování. Souhrn a stručné informace nejsou dostačující.
5.9.3 Pozorování týkající se expozice celkové populace a případně epidemiologické studie
Jestliže jsou epidemiologické studie k dispozici, jsou podloženy údaji o úrovních a délce trvání expozice a jsou provedeny podle uznaných standardů**), předkládají se k posouzení.
5.9.4 Diagnostika otrav (stanovení účinné látky, metabolitů), specifické příznaky otrav, klinické zkoušky
Jestliže je dostupný, uvede se podrobný popis klinických a symptomů otrav včetně počátečních příznaků a symptomů a veškeré podrobnosti klinických zkoušek užitečných pro diagnostické účely Popis musí zahrnovat veškeré podrobnosti včetně časových průběhů při požití, dermální expozici nebo inhalaci různých množství účinné látky.
5.9.5 Navržený postup ošetření: opatření při první pomoci, protijedy, lékařské ošetření
Uvedou se opatření při první pomoci, která mají být učiněna v případě otravy (skutečné nebo při podezření) a v případě zasažení očí.
Podrobně se popíší terapeutické režimy pro případ otravy nebo zasažení očí včetně použití dostupných protijedů. Uvedou se informace o praktických zkušenostech, pokud existují a jsou dostupné, v ostatních případech informace o teoretických poznatcích týkajících se účinnosti alternativních léčebných režimů, pokud jsou důležité. Popíší se kontraindikace spojené s konkrétními režimy, zejména kontraindikace týkající se “obecných lékařských problémů“ a podmínek.
5.9.6 Očekávané účinky otravy
Popíší se očekávané účinky, jsou-li známy, a délka trvání těchto účinků po otravě. Popis zahrnuje tyto aspekty:
- povaha, úroveň a délka trvání expozice nebo ingesce,
- různé časové úseky mezi expozicí nebo ingescí a zahájením ošetření.
5.10 Souhrn údajů o toxicitě pro savce a celkové vyhodnocení
Předloží se souhrn všech údajů a informací podle odstavců 5.1 až 5.9, včetně podrobného a kritického posouzení těchto údajů v souvislosti s relevantními kritérii a metodami pro hodnocení a rozhodování, zejména pokud jde o nebezpečí pro člověka a zvířata, ke kterému může dojít nebo dochází, včetně rozsahu, kvality a spolehlivosti souboru údajů.
Kde je to důležité, musí být s ohledem na poznatky získané na základě analytického profilu šarží účinné látky a všech provedených doplňovacích studií posouzen význam údajů předložených pro posouzení toxikologického profilu technické účinné látky.
Na základě posouzení souboru údajů a relevantních kritérií pro rozhodování a metodik musí být u každé relevantní studie předloženo odůvodnění navržených hodnot NOAEL.
Na základě těchto údajů předloží se vědecky odůvodněné návrhy na stanovení hodnot ADI11) a AOEL12) pro účinnou látku.