4.2 Kritéria pro klasifikaci, označení nebezpečnosti a volbu standardních vět označujících specifickou rizikovost

4.2.1 Karcinogenní látky
Pro účely klasifikace a označení se tyto látky dělí do tří kategorií:
Kategorie 1
Látky, o nichž je známo, že jsou karcinogenní pro člověka. Existuje průkazná souvislost mezi expozicí člověka látce a vznikem rakoviny.
Kategorie 2
Látky, na něž je třeba pohlížet, jako by byly karcinogenní pro člověka. Existují dostatečné důkazy poskytující závažný předpoklad, že expozice člověka látce může mít za následek vznik rakoviny, obvykle na základě:
– příslušných dlouhodobých studií na zvířatech,
– jiných závažných informací.
Kategorie 3
Látky, které mohou u lidí vyvolat obavy vzhledem k možným karcinogenním účinkům, u kterých však dostupné informace nejsou dostačující pro uspokojivé posouzení. Existují některé důkazy z příslušných studií na zvířatech, avšak tyto důkazy nejsou dostačující pro zařazení látky do kategorie 2.

4.2.1.1 Používají se následující výstražné symboly a R-věty
Kategorie 1 a 2
Látkám klasifikovaným jako karcinogennní kategorie 1 a 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T “ a věta R 45
R 45 Může vyvolat rakovinu
Avšak látkám a přípravkům, které představují nebezpečí rakoviny pouze při vdechování, např. jako prach, páry nebo dýmy (jiné způsoby expozice, např. při požití nebo při styku s kůží žádné nebezpečí rakoviny nepředstavují), se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 49.
R 49 Může vyvolat rakovinu při vdechování
Kategorie 3
Látkám klasifikovaným jako karcinogenní kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 40
R 40 Podezření na karcinogenní účinky

4.2.1.2 Poznámky ke kategorizaci karcinogenních látek
Zařazení látky do kategorie 1 se provádí na základě epidemiologických údajů; zařazení do kategorií 2 a 3 je založeno především na pokusech na zvířatech.
Pro klasifikaci látky jako karcinogenní kategorie 2 je zapotřebí buď pozitivních výsledků u dvou živočišných druhů, nebo zcela pozitivní důkazy u jednoho živočišného druhu, společně s doplňujícími důkazy, jako jsou údaje o genotoxicitě, metabolické nebo biochemické studie, vznik benigních nádorů, strukturální vztah k jiným známým karcinogenům, nebo údaje z epidemiologických studií svědčící o spojitosti.
Kategorie 3 se dělí na 2 subkategorie:
Pro rozlišení mezi kategoriemi 2 a 3 slouží níže uvedené skutečnosti, které snižují význam pokusného vyvolání nádoru se zřetelem k možné expozici člověka. Tyto skutečnosti, zejména v kombinaci, by ve většině případů vedly k zařazení do kategorie 3, i když byly nádory vyvolány u zvířat:
– karcinogenní účinky pouze při velmi vysokých dávkách přesahujících „nejvyšší tolerovanou dávku“ (MTD). Nejvyšší tolerovaná dávka je charakterizována toxickými účinky, které, i když ještě nezkracují délku života, jsou doprovázeny fyzickými změnami, jako je přibližně 10 % zpomalení váhového přírůstku,
– výskyt nádorů, zejména při vysokých dávkách, pouze v některých orgánech určitých druhů, známých svou náchylností k vysoké spontánní tvorbě nádoru,
– výskyt nádorů pouze v místě aplikace u velmi citlivých testovacích systémů (např. i.p. nebo s.c. aplikace určitých lokálně účinných sloučenin), i když konkrétní výskyt neodpovídá možnému výskytu u člověka,
– chybějící genotoxicita u krátkodobých testů in vivo a in vitro,
– existence sekundárního mechanismu působení při překročení prahu nad určitou hladinu dávky (např. hormonální účinky na cílené orgány nebo na mechanismus fyziologické regulace, chronická stimulace tvorby buněk),
– existence mechanismu vzniku nádoru, specifického danému druhu (např. specifickými metabolickými cestami), bezvýznamného pro člověka.
Pro rozlišení mezi kategorií 3 a neklasifikací jsou důležité důkazy, které vylučují obavy o člověka:
– látku nelze zařadit do žádné z kategorií, pokud je dokonale znám mechanismus experimentální tvorby nádoru a existuje dostatečný důkaz, že tento proces nelze extrapolovat na člověka,
– pokud jsou dostupné pouze údaje o nádorech jater u určitých senzitivních druhů myší, bez jakýchkoliv dalších dodatečných důkazů, nelze látku zařadit do žádné z těchto kategorií,
– zvláštní pozornost je nutno věnovat případům, kdy jsou k dispozici údaje o nádorech, týkající se pouze výskytu novotvarů na určitých místech a u určitých druhů, kdy je dobře známo, že k němu dochází spontánně s vysokým výskytem.

a) látky, které jsou dobře prozkoumány, ale u nichž důkazy o vyvolání nádoru nejsou postačující pro zařazení do kategorie 2. Neočekává se, že by další pokusy poskytly další informace vztahující se ke klasifikaci;

b) látky, které nejsou dostatečně prozkoumány. Dostupné údaje nejsou postačující, ale jsou znepokojující pro lidi. Tato klasifikace je dočasná; před provedením konečného rozhodnutí je zapotřebí provést další pokusy.

4.2.2 Mutagenní látky

4.2.2.1 Pro účely klasifikace a označování se tyto látky dělí do tří kategorií:
Kategorie 1
Látky, o nichž je známo, že jsou mutagenní pro člověka.
Existují dostatečné důkazy pro vytvoření příčinného vztahu mezi expozicí člověka látce a poškozením dědičných vlastností.
Kategorie 2
Látky, na něž je třeba pohlížet, jako by byly mutagenní pro člověka.
Existují dostatečné důkazy, které do značné míry umožňují předpokládat, že expozice člověka této látce může mít za následek poškození dědičných vlastností, zpravidla na základě:
– příslušných studií na zvířatech,
– jiných závažných informací.
Kategorie 3
Látky, které mohou vyvolat u člověka obavy vzhledem k možným mutagenním účinkům. Existuje důkaz z příslušných studií mutagenity, není však dostatečný pro zařazení látky do kategorie 2

4.2.2.2 Používají se následující výstražné symboly a R-věty
Kategorie 1 a 2
Látkám klasifikovaným jako mutagenní kategorie 1 nebo 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 46
R 46 Může vyvolat poškození dědičných vlastností
Kategorie 3
Látkám klasifikovaným jako mutagenní kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 68
R 68 Možné nebezpečí nevratných účinků

4.2.2.3 Poznámky ke kategorizaci mutagenních látek
Definice pojmů
Mutace je trvalá změna množství nebo struktury genetického materiálu v organismu, jež má za následek změnu fenotypických znaků organismu. Alterace mohou zahrnovat jednotlivý gen, blok genů, nebo celý chromosom. Účinky zahrnující jednotlivé geny mohou být důsledkem změn na jednotlivých bazích DNA (bodové mutace), nebo rozsáhlých změn, včetně vymazání, v rámci genu. Účinky na celé chromosomy mohou zahrnovat změny struktury nebo změny počtu. Mutace zárodečných buněk u pohlavně reprodukujících organismů mohou být přenášeny na potomstvo. Mutagen je činitel, který způsobuje zvýšený výskyt mutací.
Látky jsou klasifikovány jako mutageny se specifickým odkazem na poškození dědičných vlastností. Typ výsledků vedoucí k zařazení látek do kategorie 3: „vyvolání geneticky závažných účinků v somatických buňkách“ se považuje jako upozornění na možný karcinogenní účinek.
Při hodnocení údajů o mutagenitě se bere v úvahu rovněž kvalita provedení a míra validace testovací metody.
Kategorie 1
Látky se zařazují do kategorie 1 na základě pozitivních důkazů z epidemiologických studií. Příklady těchto látek nejsou v současné době známé. Je známo, že je extrémně obtížné získat spolehlivé informace ze studií výskytu mutací v lidské populaci, nebo informace o možném nárůstu jejich četnosti.
Kategorie 2
Látky se zařazují do kategorie 2 na základě pozitivních výsledků testů, vykazujících mutagenní účinky, nebo jiné buněčné interakce vztahující se k mutagenitě v zárodečných buňkách savců in vivo, nebo mutagenní účinky v tělesných buňkách savců in vivo v kombinaci se zřejmým důkazem, že látka nebo odpovídající metabolit zasahují zárodečné buňky.
Pro zařazení do kategorie 2 se používají následující metody:
Kategorie 3
Látky se zařazují do kategorie 3 na základě pozitivních výsledků testů vykazujících mutagenní účinky, nebo jiné buněčné interakce vztahující se k mutagenitě u somatických buněk savců in vivo. Zejména buněčné interakce by měly být podloženy pozitivními výsledky z in vitro testů mutagenity.
Pro účinky na somatické buňky in vivo se používají tyto metody:
Látky vykazující pozitivní výsledky pouze u jednoho nebo více testů in vitro mutagenity se obvykle neklasifikují. V těchto případech se provede testování za použití testů in vivo. Podle výsledků mohou být látky zařazeny do kategorie 3. Pokud látky vykazující výrazné reakce v několika testech in vitro, nejsou k dispozici odpovídající údaje in vivo a látky vykazují podobnost se známými mutageny nebo karcinogeny, je nutno zvážit zařazení do kategorie 3.

a) Testy mutagenity v somatických buňkách in vivo
– mikronukleus test kostní dřeně nebo analýzy metafáze,
– analýzy metafáze periferních lymfocytů
– spot test u myší.

a) Testy in vivo mutagenity v zárodečných buňkách:
– test mutace ve specifickém lokusu,
– test na přenosné translokace,
– test na dominantní letální mutace.
Tyto testy skutečně prokazují postižení plodu nebo vadu u vyvíjejícího se embrya.

b) In vivo testy interakce DNA somatických buněk
– test na SCE v somatických buňkách,
– test na UDS v somatických buňkách,
– test na (kovalentní) vazbu mutagenu na DNA somatických buněk,
– test na poškození DNA, např. alkalickou elucí, v somatických buňkách.

b) Testy in vivo ukazující závažnou interakci se zárodečnými buňkami (obvykle DNA)
– testy na abnormality chromosomů, při detekci cytogenetickými analýzami, včetně aneuploidie, způsobené nesprávnou segregací chromosomů,
– test na výměnu sesterských chromatid (SCE),
– test neplánované syntézy DNA (UDS),
– test (kovalentní) vazby mutagenů na DNA zárodečné buňky,
– testování jiných druhů poškození DNA.
Tyto testy poskytují důkazy nepřímé povahy. Pozitivní výsledky těchto testů by měly být podloženy pozitivními výsledky in vivo testů mutagenity somatických buněk u savců nebo u lidí (podle kategorie 3, metody uvedené u kategorie 3, písm. a)).

c) Testy in vivo ukazující mutagenní účinky na somatické buňky savců (podle kategorie 3, písm. a)), v kombinaci s toxikokinetickými metodami, nebo jinými metodikami, schopnými prokázat, že sloučenina nebo odpovídající metabolit zasahují zárodečné buňky.
Pro testy uvedené v písmenech b) a c) se považují za podpůrný důkaz pozitivní výsledky testu „host-mediated assays“ podle zvláštního právního předpisu,⁴) nebo prokázání jednoznačných účinků in vitro testů.

4.2.3 Látky toxické pro reprodukci

4.2.3.1 Pro účely klasifikace a označování se tyto látky dělí do tří kategorií:
Kategorie 1
Látky, o nichž je známo, že poškozují fertilitu člověka
Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látce a poškozením fertility.
Látky, o nichž je známo, že jsou příčinou vývojové toxicity u člověka
Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látce a následnými účinky vývojové toxicity u potomstva.
Kategorie 2
Látky, které je nutno považovat za látky poškozující fertilitu u člověka
Existují dostatečné důkazy, že expozice člověka látce může mít za následek poškození fertility na základě:
– jasných důkazů ze studií poškození fertility u zvířat při nepřítomnosti toxických účinků, nebo důkaz o poškození fertility, ke kterému dochází účinkem stejných dávek jako u jiných toxických účinků, které však nejsou sekundárním nespecifickým účinkem jiných toxických účinků,
– jiných závažných informací.
Látky, které je nutno považovat za látky vyvolávající vývojovou toxicitu u člověka
Existují dostatečné důkazy, že expozice člověka látce může mít za následek vývojovou toxicitu, obvykle na základě:
– jasných výsledků z příslušných studií na zvířatech, kdy účinky byly pozorovány při nepřítomnosti příznaků významné toxicity ze strany samice, nebo v rozsahu stejné hladiny dávek jako jiné toxické účinky, které však nejsou sekundárním nespecifickým důsledkem jiných toxických účinků,
– jiných závažných informací.
Kategorie 3
Látky, které vyvolávají obavy z poškození plodnosti člověka
Obvykle na základě
– výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro vážné podezření poškození plodnosti, aniž by byly pozorovány zřetelné toxické účinky, nebo důkaz o poškození plodnosti, při přibližně stejných dávkách jako u jiných toxických účinků, které však nejsou vedlejším nespecifickým důsledkem těchto toxických účinků, avšak důkazy nejsou dostatečné pro zařazení do kategorie 2;
– jiných příslušných informací.
Látky, které vyvolávají obavy z možného poškození vývoje plodu
Obvykle na základě
– výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro vážné podezření poškození vývoje plodu, aniž by byla pozorována zřetelná toxicita u matky, při přibližně stejných dávkách jako u jiných toxických účinků, které však nejsou vedlejším nespecifickým důsledkem těchto toxických účinků, avšak důkazy nejsou dostatečné pro zařazení do kategorie 2;
– jiných příslušných informací.

4.2.3.2 Použití výstražných symbolů a R-vět
Kategorie 1
Pro látky, které poškozují fertilitu u člověka:
Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 1 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 60
R 60 Může poškodit reprodukční schopnost
Pro látky, které způsobují vývojovou toxicitu:
Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 1 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 61:
R 61 Může poškodit plod v těle matky
Kategorie 2
Pro látky, které je nutno považovat za látky poškozující fertilitu člověka:
Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 60
R 60 Může poškodit reprodukční schopnost
Pro látky, které je nutno považovat za látky způsobující vývojovou toxicitu člověka:
Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 2 se přiřazuje výstražný symbol pro „T“ a věta R 61:
R 61 Může poškodit plod v těle matky
Kategorie 3
Pro látky, které vyvolávají obavy z možných účinků na fertilitu člověka:
Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 62
R 62 Možné nebezpečí poškození reprodukční schopnosti.
Pro látky, které vyvolávají obavy z možných účinků vývojové toxicity:
Látkám klasifikovaným jako toxické pro reprodukci kategorie 3 se přiřazuje výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 63
R 63 Možné nebezpečí poškození plodu v těle matky.
Výstražné symboly, přiřazené podle tohoto bodu nebo bodů 4.2.1.1 a 4.2.2.2, se na obalu nebo štítku uvedou bez slovního vyjádření nebezpečnosti.

4.2.3.3 Poznámky ke kategorizaci látek toxických pro reprodukci
Reprodukční toxicita zahrnuje jak poškození mužské a ženské reprodukční funkce nebo kapacity (fertility), tak vznik nedědičných škodlivých účinků na potomstvo (vývojová toxicita). Dělí se na dvě hlavní skupiny:
Klasifikace látek jako toxické pro reprodukci je určena k použití u látek, které mají vnitřní nebo specifické vlastnosti, které vyvolávají tyto toxické účinky. Látky se neklasifikují jako toxické pro reprodukci, jsou-li tyto účinky způsobeny výhradně jako nespecifický sekundární důsledek jiných toxických účinků. Nejvíce dotčenými látkami jsou ty, které jsou toxické pro reprodukci při takových hladinách expozice, při nichž se nevytvářejí jiné příznaky toxicity.
Zařazení látky do kategorie 1 z hlediska účinků na fertilitu nebo z hlediska vývojové toxicity se provádí na základě epidemiologických údajů. Zařazení do kategorie 2 nebo 3 se provádí především na základě údajů získaných na zvířatech. Údaje ze studií in vitro nebo ze studií na ptačích vejcích se považují za „podpůrné důkazy“ a pouze výjimečně by mohly vést ke klasifikaci při absenci údajů in vivo.
Stejně jako u většiny jiných druhů toxických účinků se u látek vykazujících toxicitu pro reprodukci předpokládá, že mají prahovou hodnotu nižší, než je prahová hodnota, při které by se neprojevily nepříznivé účinky. I při prokázání zřetelných účinků u studií na zvířatech mohou být pochybnosti o jejich významnosti pro člověka z hlediska podaných dávek, například když se účinky projevily pouze při vysokých dávkách, nebo když jsou značné rozdíly v kinetice toxicity, nebo neodpovídá-li cesta příjmu. Z těchto nebo obdobných důvodů může být oprávněná klasifikace jako kategorie 3, nebo se neklasifikuje vůbec.
Pro látky s nízkou toxicitou se použije limitní test podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²). Jestliže hladina dávky nejméně 1000 mg.kg^-1 při orálním příjmu nevyvolá žádné příznaky toxicity pro reprodukci, nepovažuje se za potřebné provádění studií při jiných hladinách dávek. Jsou-li k dispozici údaje ze studií prováděných s vyššími hladinami dávek, než je výše uvedená limitní dávka, musí být tyto údaje vyhodnoceny společně s dalšími příslušnými údaji. Za normálních okolností se předpokládá, že účinky pozorované pouze při dávkách přesahujících limitní dávku nevedou nezbytně ke klasifikaci „toxický pro reprodukci“.
Účinky na reprodukční schopnost (fertilitu)
Pro klasifikaci látky jako kategorie 2 z důvodu poškození fertility je zapotřebí zřetelný důkaz u jednoho druhu zvířat s podpůrným důkazem o mechanismu působení nebo místě působení, chemický vztah k jiným známým antifertilitním agens nebo jiné informace získané u člověka, které vedou k závěru, že účinky budou pravděpodobně pozorovány u člověka. V případě, že existují tyto studie pouze u jednoho druhu bez dalších odpovídajících podpůrných důkazů, může se klasifikovat jako kategorie 3.
Poškození fertility se může vyskytnout jako nespecifický průvodní jev závažné celkové toxicity nebo při značné podvýživě. Proto lze provést klasifikaci jako kategorie 2 pouze v případě, že existuje určitá specifičnost toxicity pro reprodukční systém. Pokud bylo poškození fertility u studií na zvířatech způsobeno špatným pářením, pak pro klasifikaci jako kategorie 2 je nezbytné mít důkaz o mechanismu působení, aby bylo možno interpretovat pravděpodobnost nepříznivého účinku, jako je změna charakteru uvolňování hormonů, u člověka.
Vývojová toxicita (fetální toxicita)
Pro klasifikaci jako kategorie 2 je nutný zřejmý důkaz o nepříznivých účincích v dobře provedených studiích na jednom nebo více druzích. Protože nepříznivé účinky v březosti nebo po porodu se mohou vyskytnout jako sekundární důsledek toxicity pro samici, sníženého příjmu potravy nebo vody, stresů samice, nedostatku mateřské péče, určitých nedostatků ve skladbě potravy, nedostatečné spolupráce rodičovského páru, přidružených infekcí atd., je důležité, aby se tyto pozorované účinky vyskytovaly v dobře provedených studiích a při hladinách dávek, které nejsou spojeny se značnou toxicitou pro samici. Důležitá je také cesta expozice. Zejména intraperitoneální injekce dráždivého materiálu může mít za následek místní poškození dělohy a jejího obsahu, takže výsledky těchto studií je třeba interpretovat opatrně a samotné nevedou obvykle ke klasifikaci.
Klasifikace jako kategorie 3 je založena na obdobných kritériích jako u kategorie 2, ale může být použita tam, kde experimentální plán má nedostatky, v jejichž důsledku jsou výsledky méně přesvědčivé, nebo kdy nelze vyloučit možnost, že účinky mohou být způsobeny nespecifickými vlivy, jako je celková toxicita.
Obecně se látky klasifikují jako kategorie 3 nebo se neklasifikují vůbec, když zjištěnými účinky jsou pouze malé změny ve výskytu spontánních vad, malé změny v proporcích obecných variant, jak jsou pozorovány při hodnocení kostry, nebo malé rozdíly při hodnocení postnatálního vývoje.
Účinky v průběhu laktace
Látky, které jsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci a které také vyvolávají obavy z hlediska jejich účinků na laktaci, je nutno označit také větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8).
Pro účely klasifikace se za „toxické pro reprodukci“ nepovažují toxické účinky na potomstvo, které vyplývají pouze z expozice mateřskému mléku, nebo toxické účinky plynoucí z přímé expozice dítěte, pokud tyto účinky nemají za následek poškozený vývoj potomka.
Látky, které nejsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci, které však vyvolávají obavy z přenosu toxicity na dítě v průběhu laktace, je nutno označit větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8). Tato R-věta je vhodná také pro látky, které ovlivňují množství nebo kvalitu mléka.
Věta R 64 se přiřazuje na základě:
Látky, o nichž je známo, že se kumulují v organismu a které se následně mohou v průběhu laktace uvolňovat do mléka, lze označit větami R 33 a R 64.

a) toxikokinetických studií, které prokáží pravděpodobnost, že by látka mohla být přítomna v mateřském mléce v potenciálně toxických hladinách, nebo

b) výsledků jednogeneračních nebo dvougeneračních studií na zvířatech, které prokáží nepříznivé účinky na potomka, způsobené přenosem mateřským mlékem, nebo

c) důkazů u člověka, které svědčí o nebezpečí pro děti v průběhu kojení.

1. účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost (fertilitu),

1. Účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost zahrnují nepříznivé účinky na libido, sexuální chování, veškeré aspekty tvorby a vývoje spermií nebo vajíčka, nebo vliv na hormonální aktivitu a fyziologickou odezvu, které by mohly interferovat s rozmnožovací kapacitou, samotným oplodněním nebo vývojem oplodněného vajíčka, včetně implantace.

2. vývojovou toxicitu

2. Vývojová toxicita se zvažuje v jejím co nejširším smyslu, aby zahrnula všechny účinky, které mohou zasahovat do normálního vývoje jak před narozením, tak po narození. Zahrnuje účinky vyvolané nebo projevené prenatálně a rovněž účinky projevené postnatálně. Zahrnuje toxické účinky na embryo nebo plod, jako je snížená tělesná hmotnost, retardace růstu a vývoje, toxický účinek na orgány, úmrtí, potrat, teratogenní účinky, funkční vady, peri- a postnatální vady a poškozený postnatální duševní nebo fyzický vývoj, až včetně normálního pubertálního vývoje.

4.2.4 Postup klasifikace přípravků z hlediska specifických účinků na zdraví
Jestliže přípravek obsahuje jednu nebo více látek klasifikovaných podle výše uvedených kritérií, klasifikuje se podle kritérií uvedených v příloze č. 3 části druhé oddílu A bodech 7-9 a oddílu B bodu 6. Koncentrační limity jsou uvedeny buď v Seznamu (příloha č. 1 tabulka C), nebo, pokud látka nebo látky nejsou uvedeny v Seznamu nebo jsou zde uvedeny bez koncentračních limitů, v příloze č. 3 části druhé oddílu B bodu 6.