4.2.3.3 Poznámky ke kategorizaci látek toxických pro reprodukci
Reprodukční toxicita zahrnuje jak poškození mužské a ženské reprodukční funkce nebo kapacity (fertility), tak vznik nedědičných škodlivých účinků na potomstvo (vývojová toxicita). Dělí se na dvě hlavní skupiny:
Klasifikace látek jako toxické pro reprodukci je určena k použití u látek, které mají vnitřní nebo specifické vlastnosti, které vyvolávají tyto toxické účinky. Látky se neklasifikují jako toxické pro reprodukci, jsou-li tyto účinky způsobeny výhradně jako nespecifický sekundární důsledek jiných toxických účinků. Nejvíce dotčenými látkami jsou ty, které jsou toxické pro reprodukci při takových hladinách expozice, při nichž se nevytvářejí jiné příznaky toxicity.
Zařazení látky do kategorie 1 z hlediska účinků na fertilitu nebo z hlediska vývojové toxicity se provádí na základě epidemiologických údajů. Zařazení do kategorie 2 nebo 3 se provádí především na základě údajů získaných na zvířatech. Údaje ze studií in vitro nebo ze studií na ptačích vejcích se považují za „podpůrné důkazy“ a pouze výjimečně by mohly vést ke klasifikaci při absenci údajů in vivo.
Stejně jako u většiny jiných druhů toxických účinků se u látek vykazujících toxicitu pro reprodukci předpokládá, že mají prahovou hodnotu nižší, než je prahová hodnota, při které by se neprojevily nepříznivé účinky. I při prokázání zřetelných účinků u studií na zvířatech mohou být pochybnosti o jejich významnosti pro člověka z hlediska podaných dávek, například když se účinky projevily pouze při vysokých dávkách, nebo když jsou značné rozdíly v kinetice toxicity, nebo neodpovídá-li cesta příjmu. Z těchto nebo obdobných důvodů může být oprávněná klasifikace jako kategorie 3, nebo se neklasifikuje vůbec.
Pro látky s nízkou toxicitou se použije limitní test podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství2). Jestliže hladina dávky nejméně 1000 mg.kg-1 při orálním příjmu nevyvolá žádné příznaky toxicity pro reprodukci, nepovažuje se za potřebné provádění studií při jiných hladinách dávek. Jsou-li k dispozici údaje ze studií prováděných s vyššími hladinami dávek, než je výše uvedená limitní dávka, musí být tyto údaje vyhodnoceny společně s dalšími příslušnými údaji. Za normálních okolností se předpokládá, že účinky pozorované pouze při dávkách přesahujících limitní dávku nevedou nezbytně ke klasifikaci „toxický pro reprodukci“.
Účinky na reprodukční schopnost (fertilitu)
Pro klasifikaci látky jako kategorie 2 z důvodu poškození fertility je zapotřebí zřetelný důkaz u jednoho druhu zvířat s podpůrným důkazem o mechanismu působení nebo místě působení, chemický vztah k jiným známým antifertilitním agens nebo jiné informace získané u člověka, které vedou k závěru, že účinky budou pravděpodobně pozorovány u člověka. V případě, že existují tyto studie pouze u jednoho druhu bez dalších odpovídajících podpůrných důkazů, může se klasifikovat jako kategorie 3.
Poškození fertility se může vyskytnout jako nespecifický průvodní jev závažné celkové toxicity nebo při značné podvýživě. Proto lze provést klasifikaci jako kategorie 2 pouze v případě, že existuje určitá specifičnost toxicity pro reprodukční systém. Pokud bylo poškození fertility u studií na zvířatech způsobeno špatným pářením, pak pro klasifikaci jako kategorie 2 je nezbytné mít důkaz o mechanismu působení, aby bylo možno interpretovat pravděpodobnost nepříznivého účinku, jako je změna charakteru uvolňování hormonů, u člověka.
Vývojová toxicita (fetální toxicita)
Pro klasifikaci jako kategorie 2 je nutný zřejmý důkaz o nepříznivých účincích v dobře provedených studiích na jednom nebo více druzích. Protože nepříznivé účinky v březosti nebo po porodu se mohou vyskytnout jako sekundární důsledek toxicity pro samici, sníženého příjmu potravy nebo vody, stresů samice, nedostatku mateřské péče, určitých nedostatků ve skladbě potravy, nedostatečné spolupráce rodičovského páru, přidružených infekcí atd., je důležité, aby se tyto pozorované účinky vyskytovaly v dobře provedených studiích a při hladinách dávek, které nejsou spojeny se značnou toxicitou pro samici. Důležitá je také cesta expozice. Zejména intraperitoneální injekce dráždivého materiálu může mít za následek místní poškození dělohy a jejího obsahu, takže výsledky těchto studií je třeba interpretovat opatrně a samotné nevedou obvykle ke klasifikaci.
Klasifikace jako kategorie 3 je založena na obdobných kritériích jako u kategorie 2, ale může být použita tam, kde experimentální plán má nedostatky, v jejichž důsledku jsou výsledky méně přesvědčivé, nebo kdy nelze vyloučit možnost, že účinky mohou být způsobeny nespecifickými vlivy, jako je celková toxicita.
Obecně se látky klasifikují jako kategorie 3 nebo se neklasifikují vůbec, když zjištěnými účinky jsou pouze malé změny ve výskytu spontánních vad, malé změny v proporcích obecných variant, jak jsou pozorovány při hodnocení kostry, nebo malé rozdíly při hodnocení postnatálního vývoje.
Účinky v průběhu laktace
Látky, které jsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci a které také vyvolávají obavy z hlediska jejich účinků na laktaci, je nutno označit také větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8).
Pro účely klasifikace se za „toxické pro reprodukci“ nepovažují toxické účinky na potomstvo, které vyplývají pouze z expozice mateřskému mléku, nebo toxické účinky plynoucí z přímé expozice dítěte, pokud tyto účinky nemají za následek poškozený vývoj potomka.
Látky, které nejsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci, které však vyvolávají obavy z přenosu toxicity na dítě v průběhu laktace, je nutno označit větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8). Tato R-věta je vhodná také pro látky, které ovlivňují množství nebo kvalitu mléka.
Věta R 64 se přiřazuje na základě:
Látky, o nichž je známo, že se kumulují v organismu a které se následně mohou v průběhu laktace uvolňovat do mléka, lze označit větami R 33 a R 64.
a) toxikokinetických studií, které prokáží pravděpodobnost, že by látka mohla být přítomna v mateřském mléce v potenciálně toxických hladinách, nebo
b) výsledků jednogeneračních nebo dvougeneračních studií na zvířatech, které prokáží nepříznivé účinky na potomka, způsobené přenosem mateřským mlékem, nebo
c) důkazů u člověka, které svědčí o nebezpečí pro děti v průběhu kojení.
1. účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost (fertilitu),
1. Účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost zahrnují nepříznivé účinky na libido, sexuální chování, veškeré aspekty tvorby a vývoje spermií nebo vajíčka, nebo vliv na hormonální aktivitu a fyziologickou odezvu, které by mohly interferovat s rozmnožovací kapacitou, samotným oplodněním nebo vývojem oplodněného vajíčka, včetně implantace.
2. vývojovou toxicitu
2. Vývojová toxicita se zvažuje v jejím co nejširším smyslu, aby zahrnula všechny účinky, které mohou zasahovat do normálního vývoje jak před narozením, tak po narození. Zahrnuje účinky vyvolané nebo projevené prenatálně a rovněž účinky projevené postnatálně. Zahrnuje toxické účinky na embryo nebo plod, jako je snížená tělesná hmotnost, retardace růstu a vývoje, toxický účinek na orgány, úmrtí, potrat, teratogenní účinky, funkční vady, peri- a postnatální vady a poškozený postnatální duševní nebo fyzický vývoj, až včetně normálního pubertálního vývoje.