3. KLASIFIKACE NA ZÁKLADĚ TOXIKOLOGICKÝCH VLASTNOSTÍ

3.1 Úvodní poznámky

3.1.1 Klasifikace se týká jak akutních, tak dlouhodobých účinků látek a přípravků, vyvolaných jednorázovou expozicí, nebo opakovanou či dlouhodobou expozicí.
Jestliže lze prokázat epidemiologickými studiemi, vědecky ověřenými případovými studiemi, jak je specifikováno v této příloze, nebo statisticky podloženými zkušenostmi, jako je hodnocení údajů z toxikologických informačních středisek, nebo z údajů o nemocech z povolání, že toxikologické účinky na člověka se liší od účinků předpokládaných z aplikace metod popsaných v bodě 1.6 této přílohy, pak se látka nebo přípravek klasifikuje podle účinků na člověka. Je třeba zamezit pokusům na lidech a nepoužívat je k vyvrácení pozitivních údajů získaných na zvířatech.
Ochrana zvířat používaných pro experimentální a vědecké účely je stanovena zvláštní právním předpisem.⁵) Pro několik toxikologických ukazatelů existují validované metody in vitro testů podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,²) a tyto testy je nutno v případě potřeby použít.

3.1.2 Klasifikace látek musí být provedena na základě dostupných experimentálních údajů podle následujících kritérií, která berou v úvahu velikost těchto účinků:

a) pro akutní toxicitu (letální a nevratné účinky po jediné expozici) se použijí kritéria uvedená v bodech 3.2.1 až 3.2.3,

b) pro subakutní, subchronickou a chronickou toxicitu se použijí kritéria uvedená v bodech 3.2.2 až 3.2.4,

c) pro žíravé a dráždivé účinky se použijí kritéria uvedená v bodech 3.2.5 a 3.2.6,

d) pro senzibilizační účinky se použijí kritéria uvedená v bodě 3.2.7,

e) pro specifické účinky na zdraví (karcinogenita, mutagenita a toxicita pro reprodukci) se použijí kritéria uvedená v bodě 4.

3.1.3 U přípravků se klasifikace nebezpečnosti pro zdraví provádí:

a) nejsou-li k dispozici experimentální údaje, na základě konvenční výpočtové metody uvedené v příloze č. 3 části druhé. V tomto případě je klasifikace založena na jednotlivých koncentračních limitech:
– buď převzatých ze Seznamu, nebo
– z přílohy č. 3 části druhé v případech, kdy látka nebo látky v Seznamu nejsou uvedeny, nebo jsou zde uvedeny bez koncentračních limitů, nebo

b) jsou-li k dispozici experimentální údaje, podle kritérií popsaných v bodě 3.1.2 s výjimkou vlastností karcinogenních, mutagenních a toxických pro reprodukci, uvedených v bodě 3.1.2 písm. e), které musí být hodnoceny konvenční výpočtovou metodou uvedenou v příloze č. 3 části druhé oddílu A bodech 7-9 a oddílu B bodu 6).
Poznámka: Bez dotčení požadavků zvláštního právního předpisu³) a pouze v případě, že osoba odpovědná za uvedení nebezpečného přípravku na trh může vědecky prokázat, že toxikologické vlastnosti přípravku nelze stanovit metodami uvedenými v bodě 3.1.3 písm. a) nebo na základě stávajících výsledků testů na zvířatech, lze použít metody popsané v bodě 3.1.3 písm. b) za předpokladu, že jsou posouzeny nebo specificky autorizovány podle zvláštního právního předpisu⁵).
Při použití kterékoliv z metod pro hodnocení nebezpečnosti přípravku musí být vzaty v úvahu všechny nebezpečné účinky na zdraví, uvedené v příloze č. 3 části druhé oddílu B.

3.1.4 Jestliže se klasifikace provádí na základě experimentálních výsledků získaných pokusy na zvířatech, mají tyto výsledky platnost pro člověka, pokud odrážejí příslušným způsobem nebezpečnost pro člověka.

3.1.5 Akutní orální toxicitu látek nebo přípravků uváděných na trh lze stanovit buď metodou umožňující vyhodnocení hodnoty LD₅₀, nebo stanovením diskriminační dávky (metoda pevně stanovené dávky), nebo stanovením rozsahu expozice, v němž se očekává lethalita (metoda třídy akutní toxicity).

3.1.5.1 Diskriminační dávka je dávka, která vyvolá evidentní toxicitu, ale ne mortalitu, a musí být jednou ze 4 dávek uvedených v přímo použitelném předpisu Evropských společenství²) (5, 50, 500 nebo 2 000 mg na kilogram tělesné hmotnosti).
Pojem „evidentní toxicita“ se používá k označení toxických účinků po expozici testovanou látkou, které jsou tak závažné, že by expozice další nejvyšší stanovenou dávkou pravděpodobně vedla k mortalitě.
Výsledky testování při dané dávce, následující po metodě pevně stanovené dávky, mohou být následující:
– méně než 100 % přežití,
– 100 % přežití, ale evidentní toxicita,
– 100 % přežití, ale bez evidentní toxicity.
U kritérií uvedených v bodech 3.2.1, 3.2.2 a 3.2.3 jsou uvedeny pouze finální výsledky testů. Dávka 2 000 mg.kg^-1 se primárně používá k získání informací o toxických účincích látek s nízkou akutní toxicitou, které nejsou klasifikovány na základě akutní toxicity.
Metoda pevně stanovené dávky vyžaduje v některých případech testování s vyššími nebo nižšími dávkami, pokud již nebylo provedeno testování při odpovídající hladině dávky podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,²) testovací metoda B1 bis, tabulka hodnocení.

3.1.5.2 Rozsah expozice, ve kterém se očekává letalita, se odvodí z pozorované nepřítomnosti nebo přítomnosti látky, jíž se mortalita týká, po provedení metody třídy akutní toxicity. Pro počáteční testování se použije jedna ze tří pevně stanovených výchozích dávek (25, 200 nebo 2000 mg na kg tělesné hmotnosti).
Metoda třídy akutní toxicity vyžaduje v některých případech testování s vyššími nebo nižšími hladinami dávek, pokud již nebylo provedeno testování při relevantní hladině dávek, jak je uvedeno v blokových schématech v testovací metodě B.1 ter, podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.²)

3.2 Kritéria pro klasifikaci, volbu výstražných symbolů, označení nebezpečnosti a volbu standardních vět označujících specifickou rizikovost

3.2.1 Vysoce toxický
Látky a přípravky se klasifikují jako vysoce toxické a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „T+“ a R- věty podle níže uvedených kritérií.
R 28 Vysoce toxický při požití
Výsledky akutní toxicity:
– LD₅₀ orálně, potkan: ≤ 25 mg.kg^-1,
– méně než 100 % přežití při 5 mg.kg^-1 orálně, potkan, metodou pevně stanovené dávky, nebo
– vysoká mortalita při dávkách ≤ 25 mg kg^-1 orálně, potkan metodou třídy akutní toxicity (interpretace výsledků testů je uvedena v blokových schématech v příloze č. 2 k testovací metodě B.1 ter., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.²)
R 27 Vysoce toxický při styku s kůží
Výsledky akutní toxicity:
– LD₅₀ dermálně, potkan nebo králík: ≤ 50 mg.kg^-1
R 26 Vysoce toxický při vdechování
Výsledky akutní toxicity:
– LC₅₀ inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice: ≤ 0,25 mg.l^-1 za 4 hod.,
– LC₅₀ inhalačně, potkan, pro plyny a páry: ≤ 0,50 mg.l^-1 za 4 hod.
R 39 Nebezpečí velmi vážných nevratných účinků
– existují závažné důkazy, že při jedné expozici příslušnou cestou, zpravidla ve výše uvedeném rozsahu dávek, jsou pravděpodobná jiná nevratná poškození, než jsou ta, která jsou uvedena v bodě 4.
Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z následujících kombinovaných vět: R 39/26, R 39/27, R 39/28, R 39/26/27, R 39/26/28, R 39/27/28, R 39/26/27/28.

3.2.2 Toxický
Látky a přípravky se klasifikují jako toxické a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „T“ a R -věty podle následujících kritérií:
R 25 Toxický při požití
Výsledky akutní toxicity:
– LD₅₀ orálně, potkan: 25 mg.kg^-1 < LD₅₀ ≤ 200 mg.kg^-1,
– diskriminační dávka, orálně, potkan, 5 mg.kg^-1: 100 % přežití, ale evidentní toxicita, nebo
– vysoká mortalita v rozmezí dávek > 25 mg.kg^-1 a ≤ 200 mg.kg^-1, orálně, potkan, metodou třídy akutní toxicity (pro interpretaci výsledků viz bloková schémata v příloze č. 2 k testovací metodě B.1 ter., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.²)
R 24 Toxický při styku s kůží
Výsledky akutní toxicity:
– LD₅₀ dermálně, potkan nebo králík: 50 mg.kg^-1< LD₅₀ ≤ 400 mg.kg^-1
R 23 Toxický při vdechování
Výsledky akutní toxicity:
– LC₅₀ inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice:
0,25 mg.kg^-1 < LC₅₀ ≤ 1 mg.l^-1 za 4 hod.,
– LC₅₀ inhalačně, potkan, pro plyny a páry:
0,5 mg.l^-1< LC₅₀ ≤ 2 mg.l^-1 za 4 hod.
R 39 Nebezpečí velmi vážných nevratných účinků
– Existují závažné důkazy, že při jedné expozici příslušnou cestou, zpravidla ve výše uvedené oblasti dávek, je pravděpodobné nevratné poškození jiné, než účinky uvedené v bodě 4.
Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z následujících kombinovaných vět: R 39/23, R 39/24, R 39/25, R 39/23/24, R 39/23/25, R 39/24/25, R 39/23/24/25.
R 48 Při dlouhodobé expozici nebezpečí vážného poškození zdraví
– závažné poškození (zřetelná funkční porucha nebo morfologická změna, která má toxikologický význam) je pravděpodobně způsobeno opakovanou nebo dlouhodobou expozicí příslušnou cestou.
Látky a přípravky se klasifikují alespoň jako toxické, pozorují-li se tyto účinky při úrovních nižších o jeden řád (tj. desetinásobně), než je stanoveno pro R 48 v bodě 3.2.3.
Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z následujících kombinovaných vět: R 48/23, R 48/24, R 48/25, R 48/23/24, R 48/23/25, R 48/24/25, R 48/23/24/25.

3.2.3 Zdraví škodlivý
Látky a přípravky se klasifikují jako zdraví škodlivé a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xn“ a R-věty podle následujících kritérií:
R 22 Zdraví škodlivý při požití
Výsledky akutní toxicity:
– LD₅₀ orálně, potkan: 200 mg.kg^-1< LD₅₀ ≤ 2000 mg.kg^-1,
– diskriminační dávka, orálně, potkan: 50 mg.kg^-1: 100 % přežití, ale evidentní toxicita,
– méně než 100 % přežití při 500 mg.kg^-1 potkan, orálně při použití metody pevně stanovené dávky. Viz tabulka hodnocení u testovací metody B.1 bis., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,²) nebo
– vysoká mortalita v rozmezí dávek > 2 0 0 mg.kg^-1 a ≤ 2000 mg.kg^-1, orálně, potkan, metodou třídy akutní toxicity (pro interpretaci výsledků viz bloková schémata v příloze č. 2 k testovací metodě B.1 ter., podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.²)
R 21 Zdraví škodlivý při styku s kůží
Výsledky akutní toxicity:
– LD₅₀ dermálně, potkan nebo králík: 400 mg.kg^-1 < LD₅₀ ≤ 2000 mg.kg^-1
R 20 Zdraví škodlivý při vdechování
Výsledky akutní toxicity:
– LC₅₀ inhalačně, potkan, pro aerosoly nebo částice:
1 mg.l^-1 < LC₅₀ ≤ 5 mg.l^-1 za 4 hod.,
– LC₅₀ inhalačně, potkan, pro plyny nebo páry:
2 mg.l^-1 < LC₅₀ ≤ 20 mg.l^-1 za 4 hod.
R 65 Zdraví škodlivý: při požití může vyvolat poškození plic
Kapalné látky a přípravky, které vzhledem ke své nízké viskozitě představují nebezpečí pro dýchací orgány člověka.
Pro látky a přípravky, na základě praktických zkušeností u člověka.
R 68 Možné nebezpečí nevratných účinků
– existují závažné důkazy, že nevratné poškození jiného druhu, než je uvedeno v bodu 4, je pravděpodobně způsobeno jednorázovou expozicí příslušnou cestou, obvykle ve výše uvedeném rozsahu dávek.
Pro označení cesty příjmu nebo expozice se použije jedna z následujících kombinovaných vět: R 68/20, R 68/21, R 68/22, R 68/20/21, R 68/20/22, R 68/21/22, R 68/20/21/22.
R 48 Při dlouhodobé expozici nebezpečí vážného poškození zdraví
– vážné poškození (zřetelná funkční porucha nebo morfologická změna, které má toxikologickou významnost) je pravděpodobně vyvoláno opakovanou nebo dlouhodobou expozicí příslušnou cestou.
Látky a přípravky se klasifikují alespoň jako zdraví škodlivé, pozorují-li se tyto účinky řádově na úrovni:
– orálně, potkan ≤ 50 mg.kg^-1 (tělesné hmotnosti) za den,
– dermálně, potkan nebo králík ≤ 100 mg.kg^-1 (tělesné hmotnosti) za den,
– inhalačně, potkan ≤ 0,25 mg.l^-1 za 6 hodin/den.
Tyto řídicí hodnoty je možno použít přímo, jestliže byly pozorovány těžké léze při subchronickém (90denním) testu toxicity. Při interpretaci výsledků subakutního (28denního) testu toxicity je třeba tyto hodnoty zvýšit přibližně třikrát. Je-li k dispozici test chronické toxicity (dvouletý), je zapotřebí hodnotit případ od případu. Jsou-li k dispozici výsledky studií pro více než jednu dobu expozice, obvykle se použijí výsledky studie o nejdelší době trvání.
Pro označení cesty příjmu nebo expozice se používá jedna z těchto kombinovaných vět: R 48/20, R 48/21, R 48/22, R 48/20/21, R 48/20/22, R 48/21/22, R 48/20/21/22.

a) Pro látky a přípravky s obsahem alifatických, alicyklických a aromatických uhlovodíků o celkové koncentraci vyšší nebo rovné 10 %, které mají některou z níže uvedených vlastností:
– dobu průtoku menší než 30 sekund v 3 mm kelímku ISO dle ČSN EN ISO 2431 (67 3013) „Nátěrové hmoty - Stanovení výtokové doby výtokovými pohárky“ nebo
– kinematickou viskozitu naměřenou viskozimetrem s kalibrovanou skleněnou kapilárou dle ČSN EN ISO 3104 (65 6216) „Ropné výrobky – Průhledné a neprůhledné kapaliny – Stanovení kinematické viskozity a výpočet dynamické viskozity“ menší než 7.10^-6 m².s^-1 při 40 °C, nebo
– dynamickou viskozitu naměřenou rotačním viskozimetrem dle ČSN EN ISO 3219 (64 0347) „Plasty. Polymery/pryskyřice v kapalném nebo emulgovaném stavu. Stanovení viskozity rotačním viskozimetrem s definovanou smykovou rychlostí“ menší než 7.10^-6 Pa.s při 40 °C.
Látky nebo přípravky, které splňují tato kritéria, není nutno klasifikovat, mají-li průměrné povrchové napětí větší než 33 mN/m při 25 °C, naměřeno tenziometrem podle du Nuoy nebo metodami podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství.²)

3.2.3.1 Poznámky k těkavým látkám
U určitých látek s vysokou koncentrací nasycených par může být vhodné uvést vlivy, které vyvolávají obavy. Takové látky nemusí být klasifikovány podle kritérií pro účinky na zdraví uvedené v této příloze (bod 3.2.3), ani podle kritérií zahrnutých v bodě 3.2.8. Jestliže však existuje odpovídající důkaz, že takové látky mohou představovat nebezpečí při obvyklém zacházení a používání, může být v jednotlivých případech nezbytná klasifikace podle Seznamu.

3.2.4 Poznámky k používání věty R 48
Používání této R-věty se vztahuje na specifickou oblast biologických účinků, v níže uvedeném smyslu. Pro použití této R-věty se považuje za rozhodující vážné poškození zdraví zahrnující smrt, zřetelná porucha funkce nebo morfologické změny, které jsou toxikologicky významné. Zejména je důležité, jsou-li tyto změny nevratné. Rovněž je důležité nezvažovat pouze specifické závažné změny v jednom orgánu nebo biologickém systému, ale také generalizované změny méně závažného charakteru postihující více orgánů, nebo závažné změny celkového zdravotního stavu.
Při posuzování, zda existují důkazy pro tyto typy účinků, se vychází z těchto kritérií:

3.2.4.1 Skutečnosti, které indikují, že je nutno použít větu R 48:
Výše uvedené důkazy se nejčastěji získávají z pokusů na zvířatech. Při posuzování údajů získaných z praktických zkušeností je třeba věnovat zvláštní pozornost úrovni expozice.

a) případy úmrtí způsobené látkou

b) 1) závažné funkční změny centrálního nebo periferního nervového systému, včetně zraku, sluchu a čichu, zjištěné klinickými vyšetřeními nebo jinými vhodnými metodami, například elektrofyziologicky,
2) závažné funkční změny jiných orgánů, například plic;

c) jakékoli odpovídající změny klinické biochemie, hodnot parametrů krve a moči, které signalizují závažné dysfunkce orgánů. Za zvláště závažné se považují hematologické změny, jestliže důkazy naznačují, že jsou způsobeny sníženou tvorbou krevních buněk v kostní dřeni;

d) závažná poškození orgánů zjištěná při mikroskopickém vyšetřování pitevního materiálu:
1) rozsáhlé nebo těžké nekrózy, fibrózy nebo tvorba granulomů v životně důležitých orgánech s regenerační kapacitou (například v játrech),
2) závažné morfologické změny, které jsou potenciálně vratné, ale představují jasný důkaz poškození funkce orgánu (například závažné tukové změny v játrech, těžká akutní tubulární nefróza ledvin, ulcerující gastritída (vředová choroba), nebo
3) důkaz značného odumírání buněk v životně důležitých orgánech, neschopných regenerace (například fibróza myokardu nebo odumření nervu) nebo v populacích kmenových buněk, (například aplázie nebo hypoplázie kostní dřeně).

3.2.4.2 Skutečnosti, které indikují, že není nutno použít větu R 48
Použití této R-věty je omezeno na „vážné poškození zdraví při dlouhodobé expozici“. Lze pozorovat mnoho účinků dotyčné látky na člověka i na zvířata, které neopravňují použít větu R 48. Tyto účinky jsou relevantní při pokusu o stanovení hladiny chemické látky, při níž nedochází k účinku.
Příklady dobře dokumentovaných změn, které obvykle neopravňují ke klasifikaci větou R 48, bez ohledu na jejich statistickou významnost, zahrnují:

a) klinická pozorování nebo změny v přibývání tělesné hmotnosti, příjmu potravy nebo vody, která mohou mít určitou toxikologickou významnost, avšak samotná neprokazují „vážné poškození“,

b) malé změny parametrů klinické biochemie, hematologie nebo moči, které mají neurčitou nebo minimální toxikologickou významnost,

c) změny hmotnosti orgánů bez známek poškození jejich funkce,

d) reakce představující přizpůsobení (např. migrace makrofágů v plicích, hypertrofie jater a indukce tvorby enzymů, hyperplastické reakce na dráždivé látky). Místní účinky na kůži, vyvolané opakovanou dermální aplikací látky, kterou je vhodnější klasifikovat větou R 38 „dráždí kůži“, nebo

e) kde byl prokázán mechanismus toxicity, specifický pro daný druh (např. specifické metabolické cesty).

3.2.5 Žíravý
Látky nebo přípravky se klasifikují jako žíravé a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „C“ na základě níže uvedených kritérií:
– látky nebo přípravky se považují za žíravé, jestliže při nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k rozrušení kožní tkáně v celé tloušťce alespoň u jednoho zvířete v průběhu provádění testu dráždivosti pro kůži podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²), nebo v průběhu ekvivalentní metody,
– klasifikaci lze provést na základě výsledků validovaného in vitro testu, např. testu podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²) (B.40 Žíravé účinky na kůži: test na principu měření transkutánního elektrického odporu na kůži potkana a test využívající modelu lidské kůže),
– látky nebo přípravky se rovněž považují za žíravé v případě, kdy lze výsledky předpovědět, např. z reakcí silných kyselin nebo zásad, představovaných hodnotami pH 2 nebo nižšími nebo pH 11,5 nebo vyššími). Je nutno brát v úvahu také alkalické nebo kyselé rezervy. Jestliže úvaha o alkalické nebo kyselé rezervě napovídá, že látka nebo přípravek nemusí být žíravé, pak je nutno provést další testování, které toto potvrdí, přednostně za použití příslušných validovaných in vitro testů. Zvažování kyselé nebo alkalické rezervy nelze samotné použít pro vyloučení klasifikace látek nebo přípravků jako žíravé.
R-věty se přiřadí podle těchto kritérií:
R 35 Způsobuje těžké poleptání
– Jestliže po nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k porušení kožní tkáně v celé tloušťce při expozici trvající nejvýše 3 minuty, nebo lze-li tento výsledek předpokládat.
R 34 Způsobuje poleptání
– Jestliže při nanesení na zdravou neporušenou kůži zvířete dojde k porušení kožní tkáně v celé tloušťce při expozici trvající nejvýše čtyři hodiny, nebo lze-li tento výsledek předpokládat.
– Organické hydroperoxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy, že tento účinek nemají.
Poznámky: Je-li klasifikace založena na výsledcích validovaných in vitro testů, použijí se věty R 35 nebo R 34. Rozlišení mezi nimi se provede v závislosti na kapacitě testovací metody.
Je-li klasifikace založena pouze na zvážení extrémní hodnoty pH, použije se věta R 35.

3.2.6 Dráždivý
Látky a přípravky se klasifikují jako dráždivé, přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xi“ podle těchto kritérií:
Poznámka:
Jsou-li látka nebo přípravek klasifikovány jako žíravé s přiřazenou větou R 34 nebo R 35, považuje se nebezpečí závažného poškození očí za implicitní a věta R 41 se v označení neuvádí.

3.2.6.1 Zánět kůže
R-věty se přiřazují podle níže uvedených kritérií:
R 38 Dráždí kůži
– Látky a přípravky, které vyvolávají významný zánět kůže, jenž přetrvává po dobu nejméně 24 hodin po skončení nejvýše 4-hodinové expozice při stanovení na králíku metodou testu dráždivosti pro kůži podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²).
Zánět kůže je významný, jestliže:
V obou případech se pro výpočet daných průměrných hodnot použijí všechny hodnoty odečtené v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).
Zánět kůže je rovněž významný, jestliže přetrvává alespoň u dvou zvířat na konci doby pozorování. Zvažují se jednotlivé účinky, např. hyperplazie, šupinatost, změna zbarvení, trhliny, krusty a vypadání srsti.
Příslušné údaje lze rovněž získat z neakutních studií na zvířatech (viz poznámky k větě R 48, uvedené v bodě 3.2.4.2 písm. d)). Tyto údaje se považují za významné, jsou-li účinky srovnatelné s účinky výše popsanými.
– Látky a přípravky, které vyvolávají významný zánět kůže, diagnostikovaný obvykle na základě praktického pozorování u člověka po bezprostředním dlouhodobém nebo opakovaném styku.
– Organické peroxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy svědčící o opaku.
Paresthesie:
Paresthesie vyvolaná u člověka kontaktem kůže s pyrethroidními pesticidy se nepovažuje za dráždivý účinek opravňující ke klasifikaci jako Xi s větou R 38. Látkám, u nichž je zjištěno, že mají tento účinek, se přiřadí věta S 24.

a) průměrná hodnota případů buď tvorby erytémů (zarudnutí) a krust (strupu), nebo tvorby edémů (otoků) je větší nebo rovna 2, počítáno ze všech testovaných zvířat, nebo

b) v případě, kdy se test podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²) provádí na třech zvířatech a tvorba buď erytémů nebo krust, nebo tvorba otoků je rovna průměrné hodnotě 2 nebo větší, při výpočtu jednotlivě pro každé zvíře, byla pozorována u dvou nebo více zvířat.

3.2.6.2 Oční léze
R-věty se přiřadí podle následujících kritérií:
R 36 Dráždí oči
– Látky a přípravky, které po aplikaci na oko zvířete vyvolají významné oční léze, k nimž dochází do 72 hodin po expozici a které přetrvávají nejméně 24 hodin.
Oční léze jsou významné, jestliže průměrné hodnoty v testu oční dráždivosti metodou podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²) dosahují některých z následujících hodnot:
– zakalení rohovky je větší nebo rovno 2, ale menší než 3,
– léze duhovky je větší nebo rovna 1, nepřesahuje však 1,5,
– zarudnutí spojivek je větší nebo rovno 2,5,
– otok spojivek (chemosis) je větší nebo roven 2,
nebo v případě, kdy byl proveden test metodou podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²) na třech zvířatech, jestliže léze u dvou nebo více zvířat jsou rovny některé z výše uvedených hodnot, vyjma hodnot pro lézi duhovky, kde hodnota musí být větší nebo rovna 1, ale menší než 2, a hodnota pro zarudnutí spojivek musí být větší nebo rovna 2,5.
V obou případech se pro výpočet příslušných průměrných hodnot použijí všechny hodnoty odečtené v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).
– Látky nebo přípravky, které vyvolávají závažné oční léze, na základě praktických zkušeností u člověka.
Organické peroxidy, vyjma případů, kdy jsou k dispozici důkazy svědčící o opaku.
R 41 Nebezpečí vážného poškození očí
– Látky a přípravky, jejichž aplikace na oko zvířete vyvolá závažné oční léze, které se objevují do 72 hodin po expozici a které přetrvávají nejméně 24 hodin.
Oční léze jsou závažné, pokud průměrná hodnota počtu případů podráždění oka při testování metodou oční dráždivosti podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství²), dosahuje některé z následujících hodnot:
– zakalení rohovky větší nebo rovno 3,
– léze duhovky větší než 1,5.
Totéž platí pro případy, kdy byl test proveden na třech zvířatech, pokud tyto léze u dvou nebo více zvířat nabývají některé z následujících hodnot:
– zakalení rohovky větší nebo rovno 3,
– léze duhovky rovno 2.
V obou případech se pro výpočet daných průměrných hodnot používá všech hodnot odečtených v jednotlivých odečítacích časech (24, 48 a 72 hodin).
Oční léze jsou také závažné, jestliže přetrvávají na konci doby pozorování.
Oční léze jsou také závažné, jestliže látka nebo přípravek vyvolá nevratné zbarvení očí.
– Látky a přípravky, které vyvolají závažné oční léze, diagnostikované na základě praktického pozorování u člověka.

3.2.6.3 Dráždění dýchacích orgánů
Následující R-věta se přiřazuje na základě těchto kritérií:
R 37 Dráždí dýchací orgány
Látky a přípravky, které způsobují vážné podráždění dýchacích orgánů, založené na:
– praktickém pozorování u člověka,
– pozitivních výsledcích z příslušných testů na zvířatech.
Poznámky k používání věty R37
Při interpretaci praktických pozorování u člověka je nutno pečlivě rozlišovat mezi účinky, které vedou ke klasifikaci větou R 48 (viz bod 3.2.4), a účinky vedoucími ke klasifikaci větou R 37. Větou R 37 se obvykle klasifikují reverzibilní účinky a obvykle se omezuje na horní cesty dýchací.
Pozitivní výsledky z odpovídajících testů na zvířatech mohou zahrnovat údaje získané z testu obecné toxicity, včetně histopatologických údajů z dýchacích orgánů. Pro hodnocení dráždivosti horních cest dýchacích lze rovněž použít údaje z měření zpomaleného dýchání.

3.2.7 Senzibilizující

3.2.7.1 Senzibilizace vdechováním
Látky a přípravky se klasifikují jako senzibilizující, přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xn“ a věta R 42 podle těchto kritérií:
R 42 Může vyvolat senzibilizaci při vdechování
– jsou-li k dispozici důkazy, že látka nebo přípravek může vyvolat specifickou respirační přecitlivělost,
– jsou-li k dispozici pozitivní výsledky z příslušných testů na zvířatech, nebo
– v případě isokyanátu, pokud neexistují důkazy, že specifický isokyanát nevyvolává respirační přecitlivělost.
Poznámky k používání věty R 42
Důkazy u člověka
Důkaz, že látka nebo přípravek může vyvolat specifickou respirační přecitlivělost, je obvykle založen na zkušenostech u člověka. V této souvislosti se přecitlivělost obvykle projevuje jako astma. Je však nutno brát v úvahu i další projevy přecitlivělosti, jako je rýma a alveolitida. Podmínkou je klinický charakter alergické reakce. Nesmí však být demonstrovány imunologické mechanismy.
Při posuzování důkazů plynoucích z expozice člověka je nutno při rozhodování o klasifikaci rovněž zvažovat následující údaje:
– velikost exponované populace,
– míra expozice.
Výše uvedenými důkazy mohou být:
– chorobopis a údaje z příslušných testů správné funkce plic související s expozicí látce, potvrzené jinými podpůrnými důkazy, které mohou zahrnovat:
– podobnost chemické struktury se strukturou látek, o nichž je známo, že vyvolávají přecitlivělost dýchacích orgánů,
– imunologický test in vivo (např. skin prick test),
– imunologický test in vitro (např. serologická analýza),
– studie indikující jiné specifické, avšak neimunologické mechanismy účinku, např. dráždivost při opakované dolní hladině, farmakologicky zprostředkované účinky.
– údaje z testu pozitivních bronchiálních změn s látkou, provedeného podle přijatých pokynů pro stanovení specifické reakce přecitlivělosti.
V chorobopisu se uvedou jak lékařské údaje, tak i pracovní údaje, aby bylo možno stanovit vztah mezi expozicí specifické látce nebo přípravku a vývojem přecitlivělosti dýchacích orgánů. Příslušné informace zahrnují přitěžující faktory jak doma, tak na pracovišti, počátek a vývoj choroby, rodinnou anamnézu a způsob léčby dotyčného pacienta. V chorobopisu se rovněž uvedou údaje o jiných alergických chorobách nebo chorobách dýchacích cest od dětství a zda se jedná o kuřáka nebo nekuřáka.
Výsledky testů pozitivních bronchiálních změn se samotné považují za dostatečný důkaz pro klasifikaci. Je však známo, že ve skutečnosti je již provedeno mnoho výše uvedených hodnocení.
Věta R 42 se nepřiřazuje látkám, které vyvolaly astmatické symptomy při podráždění pouze u lidí s bronchiální přecitlivělostí.
Studie na zvířatech
Údaje získané z testů na zvířatech, které mohou indikovat, že látka nebo přípravek mohou u lidí vyvolat přecitlivělost při vdechování, mohou zahrnovat:
– IgE měření (např. na myši), nebo
– specifické pulmonární odezvy na morčeti.

3.2.7.2 Senzibilizace při styku s kůží
Látky a přípravky se klasifikují jako senzibilizující a přiřazuje se jim výstražný symbol pro „Xi“ a věta R 43 podle těchto kritérií:
R 43 Může vyvolat senzibilizaci při styku s kůží
Údaje získané z testů na zvířatech, které mohou indikovat, že látka nebo přípravek mohou u lidí vyvolat přecitlivělost při vdechování, mohou zahrnovat:
– ukazují-li praktické zkušenosti, že látka nebo přípravek jsou schopny při styku s kůží vyvolat senzibilizační reakci u podstatného počtu osob, nebo
– na základě pozitivních výsledků z odpovídajících testů na zvířatech.
Poznámky k používání věty R 43:
Důkaz u člověka
Pro klasifikaci látky nebo přípravku větou R 43 jsou dostačující následující důkazy (praktické zkušenosti):
– pozitivní údaje z příslušných náplasťových testů, obvykle na více než jedné kožní klinice, nebo
– epidemiologické studie vykazující alergickou kontaktní dermatitidu způsobenou látkou nebo přípravkem. Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, při nichž vysoký podíl exponovaných osob vykazuje charakteristické symptomy, i v případě malého počtu těchto případů, nebo
– pozitivní údaje z experimentálních studií na člověku (viz také bod 3.1.1).
V případě, že existují podpůrné důkazy, jsou pro klasifikaci větou R 43 postačující tyto údaje:
– jednotlivé případy alergické kontaktní dermatitidy, nebo
– epidemiologické studie, kde nebyly s přiměřenou spolehlivostí vyloučeny náhodné okolnosti, zkreslení nebo záměna výsledků.
Za podpůrné důkazy lze považovat:
– údaje z testů na zvířatech provedených podle stávajících pokynů s výsledkem, který nesplňuje kritéria uvedená v části o studiích na zvířatech, ale je dostatečně blízko limitu, který je považován za významný, nebo
– údaje získané nestandardními metodami, nebo
– příslušné vztahy mezi strukturou a účinkem.
Studie na zvířatech
Za pozitivní výsledky testů na zvířatech se považují:
– v případě testovacích metod pro zjištění kožní senzibilizace s použitím adjuvantů podle přímo použitelného předpisu Evropských společenství,²) nebo v případě jiných testovacích metod s použitím adjuvantů reakce alespoň u 30 % zvířat;
- u všech ostatních testovacích metod reakce alespoň u 15 % zvířat.

3.2.7.3 Imunologická kontaktní kopřivka
Některé látky a přípravky, které splňují kritéria pro větu R 42, mohou navíc vyvolat imunologickou kontaktní kopřivku. V těchto případech je nutno uvést informace o imunologické kontaktní kopřivce použitím příslušných S-vět, obvykle vět S 24 a S 36/37; tyto informace je nutno rovněž uvést v bezpečnostním listu.
U látek a přípravků, které vyvolávají příznaky imunologické kontaktní kopřivky, avšak nesplňují kritéria pro větu R 42, je nutno zvážit klasifikaci větou R 43.
Pro identifikaci látek vyvolávajících imunologickou kontaktní kopřivku není znám vhodný model u zvířat. Z tohoto důvodu bude klasifikace obvykle založena na důkazech u člověka, které budou obdobné, jako jsou u senzibilizace kůže (R 43).

3.2.8 Další toxikologické vlastnosti
Látkám a přípravkům klasifikovaným podle výše uvedených bodů 2.2.1 až 3.2.7 nebo podle níže uvedených bodů 4 a 5 se přiřazují další R-věty na základě následujících kritérií (založeno na zkušenostech získaných při sestavování Seznamu).
R 29 Uvolňuje toxický plyn při styku s vodou
Pro látky a přípravky, které při styku s vodou nebo vlhkým vzduchem uvolňují vysoce toxické nebo toxické plyny v potenciálně nebezpečných množstvích, např. fosfid hliníku, sulfid fosforečný.
R 31 Uvolňuje toxický plyn při styku s kyselinami
Pro látky a přípravky, které reagují s kyselinami za vývoje toxických plynů v nebezpečných množstvích; např. chlornan sodný, polysulfid barnatý. Pro látky používané spotřebitelem je vhodnější používat větu S 50 (Nesměšujte s ....(specifikuje výrobce)).
R 32 Uvolňuje vysoce toxický plyn při styku s kyselinami
Pro látky a přípravky, které reagují s kyselinami za uvolňování vysoce toxických plynů v nebezpečných množstvích; např. soli kyanovodíku, azid sodný. Pro látky používané spotřebitelem je vhodnější používat větu S 50 (Nesměšujte s ....(specifikuje výrobce )).
R 33 Nebezpečí kumulativních účinků
Pro látky a přípravky, u nichž je pravděpodobná kumulace v lidském těle a mohou určitým způsobem ovlivnit zdravotní stav, avšak tyto účinky nejsou dostačující pro použití věty R 48.
Poznámky k použití této R-věty jsou uvedeny v bodě 4.2.3.3 pro látky a v příloze č. 7 bodě 3 pro přípravky.
R 64 Může poškodit kojené dítě
Pro látky a přípravky, které absorbují ženy a které mohou mít vliv na laktaci, nebo které mohou být přítomny (včetně metabolitů) v mateřském mléce v množství dostatečném k tomu, aby vyvolalo obavy o zdraví kojeného dítěte.
Informace o použití této R-věty jsou uvedeny v bodě 4.2.3.3 pro látky a v příloze č. 7 bodě 4 pro přípravky.
R 66 Opakovaná expozice může způsobit vysušení nebo popraskání kůže
Pro látky a přípravky, které mohou vyvolat obavy v důsledku vysušení, odlupování nebo popraskání kůže, které však nesplňují kritéria pro použití věty R 38, na základě:
– praktických pozorování po obvyklém zacházení a používání, nebo
– odpovídajících důkazů týkajících se jejich předvídaných účinků na kůži.
Informace o použití této R-věty jsou uvedeny rovněž v bodech 1.6 a 1.7.
R 67 Vdechování par může způsobit ospalost a závratě
Pro těkavé látky a přípravky obsahující tyto látky, které při vdechování vyvolávají jasné příznaky snížené činnosti centrálního nervového systému a které již nejsou klasifikovány z hlediska akutní toxicity při vdechování (R 20, R 23, R 26, R 68/20, R 39/23 nebo R 39/26).
Lze použít následující důkazy:
Informace o použití této R-věty jsou uvedeny rovněž v bodech 1.6 a 1.7.
Informace o použití dalších doplňkových R-vět je uvedena v bodě 2.2.6.

a) údaje ze studií na zvířatech ukazující zřetelné příznaky snížené činnosti CNS, jako jsou omamné účinky, apatie, špatná koordinace (včetně ztráty správných reflexů) a porucha hybnosti buď:
– při poměrech koncentrace/doba expozice nepřesahujících 20 mg.l^-1 za 4 hod., nebo
– pro které je poměr účinné koncentrace při ≤ 4 hodinách ke koncentraci nasycených par při 20 °C ≤ 1/10;

b) praktické zkušenosti u člověka (např. omámení, ospalost, snížená (pomalá) reakce, ztráta reflexů, špatná koordinace, závratě) z dobře dokumentovaných zpráv za srovnatelných podmínek expozice k výše uvedeným účinkům na zvířatech.