ZADAVATEL

(1) Zadavatel zajišťuje zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek a zacházení s údaji, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a jinými právními předpisy⁸), aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost. V případě, že se provádění klinického hodnocení účastní smluvní výzkumná organizace nebo jiný subjekt, mají tito zaveden systém zabezpečování a řízení jakosti obdobně jako zadavatel.

(2) Zadavatel určí zkoušejícího s přihlédnutím k jeho kvalifikaci, povaze klinického hodnocení a vybavení zdravotnického zařízení, ve kterém má být klinické hodnocení provedeno. Zadavatel dohodne se zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení písemnou smlouvou, která může být i přílohou protokolu, podmínky provádění klinického hodnocení, včetně jeho financování a náhrady výdajů na léčení v případě poškození zdraví subjektu hodnocení v souvislosti s jeho účastí na hodnocení, odpovědnost za jednání s etickou komisí nebo Ústavem, uchovávání dokumentace a podávání zpráv a informací. Před uzavřením smlouvy o provedení klinického hodnocení poskytne zadavatel zkoušejícímu nebo zdravotnickému zařízení protokol a aktualizovaný soubor informací pro zkoušejícího k seznámení se s těmito dokumenty a dalšími poskytnutými informacemi.

a) prováděl klinické hodnocení v souladu se správnou klinickou praxí, příslušnými právními předpisy, podle protokolu odsouhlaseného zadavatelem a v souladu se stanoviskem etické komise,

b) dodržoval postupy pro zaznamenávání a hlášení údajů.

(3) Zadavatel zajistí, aby zkoušející

a) základní dokumenty týkající se klinického hodnocení budou uchovávány, dokud zadavatel neoznámí zkoušejícímu nebo zdravotnickému zařízení, že již nejsou potřebné,

(4) Zadavatel dále zajistí, aby zkoušející zabezpečil, že

b) bude umožněn přístup do zdravotnických zařízení provádějících klinické hodnocení, ke zdrojovým dokumentům a ke zprávám pro účely monitorování, auditů, inspekcí Ústavu nebo zahraničních kontrolních úřadů.

(5) Zadavatel dále zajišťuje písemnou smlouvou jednoznačné vymezení povinností, funkcí a činností, které přenáší na smluvní výzkumnou organizaci, jestliže se taková organizace účastní provádění klinického hodnocení; odpovědnost za správnost a úplnost získaných údajů zadavatele však zůstává nedotčena.

(6) Před zahájením klinického hodnocení zadavatel vymezí, ustanoví a rozdělí všechny povinnosti a funkce vztahující se ke klinickému hodnocení a zajišťuje, aby se na veškerých činnostech souvisejících s přípravou, prováděním, vyhodnocováním, monitorováním a audity klinického hodnocení podílely pouze dostatečně kvalifikované a zkušené osoby, aby tyto osoby byly poučeny o svých právech, povinnostech a popřípadě funkcích a aby jejich kvalifikace byla dokumentována.

(7) Zadavatel ustanoví pro subjekty hodnocení nebo jejich zákonné zástupce náležitě kvalifikovaného a snadno dostupného lékaře pro poskytování konsultací o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením.

(8) Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčivého přípravku musí být podloženy dostatečnými údaji o bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií, popřípadě klinických hodnocení.

(9) Zjistí-li zadavatel porušení protokolu studie, standardních pracovních postupů, zásad správné klinické praxe, právních předpisů nebo požadavků Ústavu zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení, provede neprodleně opatření za účelem zajištění odstranění nedostatků. Jestliže monitorování nebo audit odhalily závažné nebo trvalé porušení podle předchozí věty na straně zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení, ukončí zadavatel účast zkoušejícího v klinickém hodnocení nebo ukončí klinické hodnocení v tomto místě.

(10) Jestliže zadavatel je zároveň zkoušejícím, vztahují se na něj i ustanovení platná pro zkoušejícího, s výjimkou odstavce 4.

e) v případě změny klinického hodnocení nebo doplnění žádosti na základě nesouhlasného stanoviska etické komise pro multicentrická hodnocení k tomuto hodnocení, předloží novou žádost stejné etické komisi pro multicentrická hodnocení.

d) zkoušející jsou informováni o závažných neočekávaných nežádoucích účincích hodnocených léčivých přípravků, které se vyskytly v ostatních místech klinického hodnocení,

(11) V případě klinického hodnocení, které probíhá na více místech, zadavatel zajišťuje, že

c) je umožněna komunikace mezi zkoušejícími,

b) všichni zkoušející získají pokyny pro dodržování protokolu, jednotného souboru standardů pro posuzování klinických a laboratorních výsledků a pro vyplňování záznamů subjektů hodnocení,

a) před zahájením klinického hodnocení jsou dokumentovány odpovědnosti koordinujícího zkoušejícího, pokud je určen, a ostatních zúčastněných zkoušejících,

(12) Zadavatel zajišťuje ověření, že každý subjekt hodnocení poskytl písemný souhlas s přímým přístupem do jeho původní zdravotní dokumentace za účelem monitorování, auditu, kontroly etickou komisí a inspekce kontrolního úřadu v souvislosti s klinickým hodnocením.

(1) Žádost o povolení klinického hodnocení nebo ohlášení klinického hodnocení podle § 55 odst. 2 zákona o léčivech podává zadavatel Ústavu. V případě, že žádost nebo ohlášení podává jiná osoba než zadavatel, předkládá se s žádostí nebo ohlášením pověření zadavatele pro tuto osobu. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně očíslovanými stránkami, opatřené uvedením obsahu. K žádosti se přiloží doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti nebo ohlášení.

(2) S žádostí o povolení klinického hodnocení nebo ohlášením klinického hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:
Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro registraci nebo vývoj léčivého přípravku a na nichž se nepodílí výrobci léčivých přípravků ani osoby s nimi obchodně propojené, mohou být po projednání s Ústavem rozsah takové dokumentace i její vedení a uchovávání upraveny přiměřeně povaze daného klinického hodnocení, například pokud jde o dokumentaci podle písmene h).

a) výčet předkládané dokumentace,

c) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 4 této vyhlášky, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,

b) protokol a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 1 této vyhlášky,

g) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou etickou komisí nebo zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

j) souhrn o studii v českém jazyce.

i) v případě multicentrického klinického hodnocení informaci o tom, které etické komisi pro multicentrická hodnocení byla předložena žádost o stanovisko,

h) farmaceutické údaje o hodnocených léčivých přípravcích podle přílohy č. 5 této vyhlášky,

d) písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonného zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,

e) písemné informace určené subjektům hodnocení včetně poučení subjektu hodnocení nebo jeho zákonného zástupce v českém jazyce,

f) formuláře záznamů subjektů hodnocení,

(3) Jde-li o klinické hodnocení podléhající povolení a hodnoceným léčivým přípravkem je geneticky modifikovaný organismus⁹), předkládá se spolu s žádostí, popřípadě před vydáním povolení, doklad o zapsání geneticky modifikovaného organismu do Seznamu geneticky modifikovaných organismů a produktů schválených pro uvádění do oběhu v České republice podle zákona o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými produkty. Spolu s žádostí se předkládá hodnocení rizika podle jiného právního předpisu¹⁰).

(4) Na základě vyžádání Ústavu předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení, například informace požadované Státním úřadem pro jadernou bezpečnost v případě klinických hodnocení s radiofarmaky. Ústav může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup charakteristický pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.

(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčivého přípravku, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.

(2) Při použití elektronického nebo dálkového systému vedení údajů o klinickém hodnocení zadavatel

c) zajišťuje, že navržené systémy dovolují změny údajů takovým způsobem, že jsou dokumentovány a vložené údaje nejsou vymazány,

b) udržuje standardní pracovní postupy pro používání těchto systémů,

a) zajistí a doloží, že tyto elektronické systémy splňují jím stanovená kritéria na úplnost, přesnost, spolehlivost a jsou vhodné pro daný účel,

d) udržuje bezpečnostní systém zabraňující neoprávněnému přístupu k údajům,

e) vede seznam osob, které jsou oprávněny provádět změny údajů,

f) zajišťuje odpovídajícím způsobem zálohování údajů,

g) zajišťuje zaslepení údajů, jestliže je klinické hodnocení zaslepeno, a to po dobu trvání zaslepení klinického hodnocení.

(3) Pokud jsou údaje nebo pozorování získané v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

(4) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů hodnocení.

(5) Zadavatel zajistí před zahájením a v průběhu klinického hodnocení vypracování a vedení dokumentace podle přílohy č. 3 této vyhlášky. Každou změnu ve vlastnictví údajů získaných z klinického hodnocení a případné přerušení klinického vývoje hodnoceného léčivého přípravku oznámí zadavatel Ústavu.

(6) Zadavatel uchovává po ukončení klinického hodnocení dokumenty uvedené v příloze č. 3 této vyhlášky.

(7) Zadavatel vypracuje písemné postupy zajišťující, aby změny učiněné zástupci zadavatele v záznamech subjektů hodnocení byly nezbytné, dokumentované a odsouhlasené zkoušejícím. V případě uskutečnění takových změn zástupce zadavatele poskytne zkoušejícímu záznam o změnách a opravách.

(8) Jde-li o klinické hodnocení, kdy je zadavatelem zkoušející, zdravotnické zařízení, vysoká škola nebo stát prostřednictvím své organizační složky a na kterém se nepodílí výrobce léčivých přípravků ani osoba s ním obchodně propojená a pokud tak bylo dohodnuto mezi zadavatelem a Ústavem, zajišťuje vkládání údajů o podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku do evropské databáze Ústav.

(1) Po zahájení klinického hodnocení zadavatel nejpozději do 60 dnů informuje písemně Ústav a etickou komisi pro multicentrická hodnocení, pokud taková komise k danému klinickému hodnocení vyjádřila své stanovisko, o datu a místě, kde bylo klinické hodnocení zahájeno v České republice.

(2) O zahájení klinického hodnocení v daném místě informuje zkoušející místní etickou komisi, která k tomuto klinickému hodnocení vydala stanovisko a nad tímto hodnocením vykonává dohled.

(3) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 6 této vyhlášky.

(4) Roční zpráva o bezpečnosti podle § 58 odst. 8 zákona o léčivech obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7 této vyhlášky. Zadavatel předkládá zprávu každoročně do 60 dnů od uzavření sběru údajů.

(1) Za významné změny podmínek klinického hodnocení, které se ohlašují Ústavu a etickým komisím, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko, se považují dodatky protokolu spočívající v podstatných změnách dokumentace, například změny plánovaného počtu subjektů hodnocení, dávkování a délky podávání hodnocených léčivých přípravků, změny vstupních a výstupních podmínek, vyhodnocovaných parametrů nebo postupů odběru vzorků a změny hodnocených léčivých přípravků ovlivňující jejich kvalitu, například změny složení, výrobního postupu, specifikací skladovacích podmínek a doby použitelnosti. K ohlášení změny podmínek klinického hodnocení se přiloží doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti.

(2) Závažné změny podmínek klinického hodnocení, které mění charakter klinického hodnocení, například změny cílů klinického hodnocení, podstatné změny kritérií výběru subjektů hodnocení a podstatné změny hodnocených léčivých přípravků, se považují za nové klinické hodnocení.

a) změně svého sídla nebo adresy,

c) opatřeních úřadů cizích států nebo etických komisí, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost subjektů hodnocení,

b) nových poznatcích o hodnoceném léčivému přípravku,

d) přerušení klinického hodnocení nebo jeho předčasném ukončení v České republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů; tato informace obsahuje údaje uvedené v příloze č. 8 této vyhlášky,

e) zastavení vývoje léčivého přípravku.

(1) Informace o ukončení klinického hodnocení v České republice podle § 56 odst. 5 zákona o léčivech obsahuje údaje uvedené v příloze č. 8 této vyhlášky.

(2) Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 9 této vyhlášky.

e) hodnocené léčivé přípravky jsou řádně označeny podle odstavce 2 a případně kódovány; v případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel zajišťuje, že hodnocené léčivé přípravky jsou kódovány způsobem umožňujícím zaslepení a že systém kódování umožňuje rychlou identifikaci hodnoceného léčivého přípravku v případě, že to vyžaduje zdravotní stav subjektu hodnocení; každé porušení zaslepení musí být zjistitelné,

d) hodnocené léčivé přípravky jsou připravovány, upravovány, kontrolovány, uchovávány a vydávány v souladu se správnou lékárenskou praxí, osoby, které zajišťují uvedené činnosti musí splňovat odborné předpoklady¹¹),

f) jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro registraci nebo vývoj léčivého přípravku a na nichž se nepodílí výrobci léčivých přípravků ani osoby s nimi obchodně propojené, rozsah označování hodnocených léčivých přípravků lze po projednání s Ústavem upravit přiměřeně povaze daného klinického hodnocení.

(1) Zadavatel zajišťuje, že

b) pro hodnocené léčivé přípravky jsou stanoveny vhodná doba, teplota a další podmínky uchovávání a v případě potřeby určeny i postupy pro přípravu nebo úpravu hodnocených léčivých přípravků před podáním subjektům hodnocení a pomůcky pro jejich aplikaci a že hodnocené léčivé přípravky jsou stabilní po celou dobu jejich používání,

a) hodnocené léčivé přípravky jsou charakterizovány přiměřeně stupni jejich vývoje,

c) hodnocené léčivé přípravky jsou baleny, distribuovány a uchovávány v souladu se správnou distribuční praxí tak, aby byly prokazatelně chráněny před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,

d) referenční kód klinického hodnocení umožňující identifikaci klinického hodnocení, místa klinického hodnocení, zkoušejícího a zadavatele, pokud není uvedeno jinde,

f) jméno zkoušejícího, pokud není zahrnuto v označení podle písmene a) nebo d), pokyny pro užívání, s tím, že lze odkázat na příbalovou informaci nebo na jiný vysvětlující dokument určený pro subjekt hodnocení nebo pro osobu podávající hodnocený léčivý přípravek,

i) doba použitelnosti (spotřebujte do, datum ukončení použitelnosti, případně datum přezkoušení), a to ve formátu měsíc a rok, uvedená způsobem, který vylučuje jakoukoli nejednoznačnost,

h) podmínky uchovávání,

g) text „Pouze pro účely klinického hodnocení“ nebo jiná obdobná formulace,

j) text „Uchovávejte mimo dosah dětí“ s výjimkou hodnocených léčivých přípravků používaných v takovém klinickém hodnocení, kde subjektům hodnocení je podáván hodnocený léčivý přípravek pod dohledem zkoušejícího.

(2) Označení vnějšího i vnitřního obalu hodnoceného léčivého přípravku uvádí
V odůvodněných případech s cílem zajistit bezpečné používání hodnoceného léčivého přípravku subjektem hodnocení se na vnitřním obalu uvádějí alespoň údaje umožňující jednoznačnou identifikaci obsahu balení.

b) lékovou formu, cestu podání, množství dávek, v případě otevřeného klinického hodnocení i název a sílu léčivého přípravku,

c) číslo šarže nebo kód pro identifikaci obsahu,

e) identifikační číslo subjektu hodnocení, popřípadě číslo léčby a případně číslo návštěvy,

a) název zadavatele, smluvního výzkumného pracoviště nebo zkoušejícího,

(3) V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal hodnoceného léčivého přípravku označí dalším štítkem, na kterém se uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži. Toto označení provádí osoba určená zadavatelem v souladu se standardním pracovním postupem zadavatele.

(4) Pokud jsou v průběhu klinického vývoje hodnoceného léčivého přípravku provedeny významné změny lékové formy, zajistí zadavatel před použitím nové lékové formy v klinickém hodnocení údaje o nové lékové formě potřebné k posouzení, zda a do jaké míry provedené změny ovlivní farmakokinetický profil hodnoceného léčivého přípravku.

(5) Zadavatel neposkytne zkoušejícímu nebo zdravotnickému zařízení hodnocený léčivý přípravek, dokud neobdržel všechny dokumenty potřebné v daném místě pro zahájení klinického hodnocení, především souhlasné stanovisko etické komise a povolení Ústavu k provádění klinického hodnocení.

c) vytvoření a uplatnění systému zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivými přípravky, včetně dokumentování tohoto zacházení.

(6) Zadavatel zajišťuje

a) vedení záznamů dokládajících přepravu, příjem, uchovávání, vracení a likvidaci hodnocených léčivých přípravků,

b) vytvoření a uplatnění systému stahování hodnocených léčivých přípravků a dokumentování stahování, zejména stažení závadného hodnoceného léčivého přípravku, vrácení hodnocených léčivých přípravků po ukončení klinického hodnocení a vrácení hodnocených léčivých přípravků s ukončenou dobou použitelnosti,

(7) Zadavatel zajistí dostatečné množství hodnoceného léčivého přípravku pro přezkoušení specifikací v případě potřeby a uchovávání záznamů o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží; zadavatel zajistí uchovávání vzorků hodnoceného léčivého přípravku do vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení, pokud to umožňuje jejich stabilita.

b) jméno, popřípadě jména, příjmení a adresu místa pobytu, popřípadě adresu bydliště mimo území České republiky, dosavadního zadavatele, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou osobu, a jméno, popřípadě jména, příjmení a adresu místa pobytu, popřípadě adresu bydliště mimo území České republiky, osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma, popřípadě název, a sídlo, jde-li o právnickou osobu, a návrh data, ke kterému se má změna uskutečnit,

c) prohlášení zadavatele a osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, a to s úředně ověřenými podpisy, že úplná a aktualizovaná dokumentace týkající se klinického hodnocení nebo kopie této dokumentace byla zpřístupněna nebo předána osobě, na kterou má být rozhodnutí převedeno, s tím, že tato dokumentace odpovídá dokumentaci předložené Ústavu v rámci žádosti o povolení nebo ohlášení klinického hodnocení, včetně aktualizované dokumentace předložené Ústavu ke dni provedení změny,

d) plán zajištění informovanosti o změně zadavatele v rámci daného klinického hodnocení, zahrnující například dodatek k protokolu, informace zkoušejícím, informace subjektům hodnocení a označení hodnocených léčivých přípravků zohledňující danou změnu.

a) identifikaci klinického hodnocení, kterého se změna týká,