Příloha 2 · 288/2004 Sb.

k vyhlášce č. 288/2004 Sb.
Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě veterinárního přípravku

ODDÍL I
OBSAH A ČLENĚNÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTACE PŘIKLÁDANÝCH K ŽÁDOSTI O REGISTRACI VETERINÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ V SOULADU S § 24 ODST. 5 AŽ 8 ZÁKONA

A. Požadavky na veterinární přípravky jiné než imunologické veterinární přípravky

ČÁST 1
Souhrn registrační dokumentace

A. ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE
Veterinární přípravek, který je předmětem žádosti, je určen názvem a názvem léčivé látky či léčivých látek společně se silou a lékovou formou, způsobem a cestou podání a popisem konečného prodejního balení.
Uvede se jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců léčivé látky či látek), a případně se jménem a adresou dovozce.
Žadatel uvede počet svazků dokumentace předložených s žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.
K administrativním údajům se připojí dokument prokazující, že výrobce má povolení k výrobě příslušných veterinárních přípravků podle § 41 zákona, společně se seznamem zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopiemi všech souhrnů údajů o přípravku podle § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona, jak byly schváleny členskými státy Společenství, a seznamem zemí, ve kterých byla žádost předložena.

B. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku v souladu s § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona.
Kromě toho žadatel poskytne jeden nebo více vzorků nebo návrhy obalů veterinárního přípravku společně s příbalovou informací, pokud je požadována.

C. ZPRÁVY EXPERTŮ
Podle § 24 odst. 11 a 12 zákona musí být zprávy expertů poskytnuty k analytické dokumentaci, farmakologicko-toxikologické dokumentaci, k dokumentaci týkající se reziduí a klinické dokumentaci.
Každá zpráva experta se musí skládat z kritického zhodnocení různých zkoušek nebo hodnocení, které byly provedeny v souladu se zákonem a jeho prováděcími předpisy, a musí uvést veškeré údaje důležité pro hodnocení. Expert musí uvést své stanovisko k tomu, zda byly poskytnuty dostatečné záruky s ohledem na jakost, bezpečnost a účinnost příslušného přípravku. Pouhé shrnutí faktů není dostatečné.
Všechny důležité údaje se shrnou v dodatku ke zprávě experta, včetně úpravy do tabulek nebo grafů, je-li to možné. Zpráva experta a souhrny musí obsahovat přesné křížové odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.
Každá zpráva experta musí být připravena vhodně kvalifikovanou a zkušenou osobou. Musí být podepsána a datována expertem a ke zprávě se připojí krátká informace o vzdělání, praxi a profesních zkušenostech experta. Uvede se profesní vztah experta k žadateli.

ČÁST 2
Analytické (fyzikálně-chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušky veterinárních léčivých přípravků jiných než imunologických veterinárních léčivých přípravků
Všechny zkušební postupy musí odpovídat aktuálnímu stavu vědeckého pokroku a musí být validovány; předloží se výsledky validačních studií.
Všechny zkušební postupy se popíší dostatečně přesně a podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost veterinárního ústavu; jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity, se dostatečně podrobně popíší, pokud možno s přiloženým nákresem. Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo lékopise členského státu Společenství může být tento popis nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.

A. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH
Údaje a dokumenty, které musí být přiloženy k žádostem o registraci podle § 24 odst. 5 písm. c) zákona, se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

1. Kvalitativní údaje
„Kvalitativními údaji“ o všech složkách přípravku se rozumí označení nebo popis
– léčivé látky či léčivých látek,
– pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, zchutňovadel a aromatických látek atd.,
– složek vnější vrstvy přípravků (tobolky, želatinové tobolky, atd.) určených k požití nebo jinému způsobu podání zvířatům.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které budou s přípravkem dodávány.

2. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek přípravků, se nehledě na použití ostatních ustanovení § 24 odst. 5 písm. c) zákona rozumí:
– v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise či lékopise jednoho z členských států Společenství, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,
– v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být provázen jiným nechráněným názvem, nebo, pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o způsobu a zdrojích přípravy, s případným doplněním jakýchkoliv dalších důležitých podrobností,
– v případě barviv označení „E“ kódem, který je jim přidělen směrnicí Rady 78/25/EHS ze dne 12. prosince 1977 o sbližování pravidel členských států týkajících se barviv povolených pro použití v léčivých přípravcích.

3. Kvantitativní údaje

3.1. Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivých látkách přípravků je nezbytné, v závislosti na příslušné lékové formě, udat pro každou léčivou látku hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce lékové formy, jednotce dávky nebo v jednotce hmotnosti či objemu.
Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla Světovou zdravotnickou organizací definována mezinárodní jednotka biologické účinnosti, použije se tato jednotka. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek.
Je-li to možné, uvede se biologická účinnost na jednotku hmotnosti nebo objemu.
Tyto informace se doplní
– v případě injekčních přípravků hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky v jednom obalu s přihlédnutím k využitelnému objemu přípravku po případné rekonstituci,
– v případě přípravků podávaných po kapkách hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky obsaženými v počtu kapek odpovídajících 1 ml nebo 1 g přípravku,
– v případě sirupů, emulzí, granulovaných přípravků a jiných lékových forem podávaných v odměřeném množství hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky v odměřeném množství.

3.2. Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly.

3.3. U přípravků obsahujících léčivou látku, která je v České republice či některém z členských států Společenství poprvé předmětem žádosti o registraci, se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků následně registrovaných v České republice musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno stejným způsobem.

4. Farmaceutický vývoj
Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek a vnitřního obalu a zamýšlené funkce pomocných látek v konečném přípravku. Toto vysvětlení se doloží vědeckými údaji o farmaceutickém vývoji. Uvede se nadsazení s jeho zdůvodněním.

B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci se podle § 24 odst. 5 písm. d) zákona uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí obsahovat alespoň
– uvedení různých stupňů výroby, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,
– v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se opatření přijatých k zajištění homogenity konečného přípravku,
– skutečné složení výrobní šarže s kvantitativními údaji o všech použitých látkách; množství pomocných látek však mohou být vyjádřena přibližně, pokud to vyžaduje léková forma; musí být zmíněny všechny látky, které mohou v průběhu výroby vymizet; jakékoliv nadsazení se uvede a zdůvodní,
– uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí vzorkování pro kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu, pokud jiné údaje v dokumentaci přiložené k žádosti ukazují, že jsou takové zkoušky nezbytné pro kontrolu jakosti konečného přípravku,
– experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek významný,
– pro sterilní přípravky podrobnosti o používaných procesech sterilizace nebo aseptických postupech.

C. KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN

1. Pro účely tohoto oddílu se „výchozími surovinami“ rozumějí všechny složky přípravku a případně jeho vnitřního obalu, jak je uvedeno výše v oddílu A bodu 1.
V případě
– léčivé látky, která není popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství,
– léčivé látky, která je popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství, pokud je vyrobena způsobem, jenž může zanechat nečistoty neuvedené v lékopisné monografii, a pro kterou je monografie pro kontrolu její jakosti nedostatečná,
která je vyráběna osobou odlišnou od žadatele, může žadatel zajistit, aby podrobný popis způsobu výroby, kontroly jakosti během výroby a validace procesu byly dodány veterinárnímu ústavu přímo výrobcem léčivé látky. V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být nezbytné, aby žadatel převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumentace a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají veterinárnímu ústavu.
Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a podle § 24 odst. 6 až 8 zákona musí obsahovat výsledky zkoušek, včetně analýz šarží zejména s ohledem na léčivé látky, týkajících se kontroly jakosti všech použitých složek. Předkládají se v souladu s následujícími ustanoveními.

1.1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisech
Monografie Evropského lékopisu jsou použitelné pro všechny látky, které jsou v něm uvedeny.
Pokud jde o ostatní látky, lze u přípravků vyráběných v České republice uplatnit monografie Českého lékopisu a v případě přípravků vyráběných v jiných členských státech Společenství lze uplatnit požadavky příslušného lékopisu členského státu Společenství.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států Společenství, považují se ustanovení § 24 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.
Pokud však byla výchozí surovina uvedená v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství připravena způsobem, jenž může zanechat nečistoty, které nejsou pokryté lékopisnou monografií, nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a popíše se vhodný zkušební postup.
Barviva musí ve všech případech vyhovovat požadavkům směrnice 78/25/EHS.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopise, předloží se důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost daného lékopisu.
V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo v lékopise členského státu Společenství mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může veterinární ústav požadovat od osoby odpovědné za uvedení přípravku na trh vhodnější specifikace.
Veterinární ústav o tom informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.
V případech, kdy není výchozí surovina popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise ani v lékopise členského státu Společenství, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel kopii monografie, v případě potřeby společně s validací zkušebních postupů obsažených v monografii a případně s překladem.

1.2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise
Složky, které nejsou uvedeny v žádném lékopise, se popisují formou monografie s těmito body:

a) název látky splňující požadavky oddílu A bodu 2 se doplní všemi obchodními nebo vědeckými synonymy;

b) definice látky uvedená formou podobnou té, která je používána v Evropském lékopise, musí být provázena jakýmikoliv nezbytnými vysvětlujícími důkazy, zejména týkajícími se v případě potřeby molekulové struktury; přiloží se vhodný popis způsobu syntézy. Pokud mohou být látky popsány pouze způsobem jejich výroby, měl by být popis dostatečně podrobný, aby charakterizoval látku, která je stálá jak svým složením, tak svými účinky;

c) způsoby identifikace mohou být popsány formou úplných postupů používaných pro výrobu látky a formou zkoušek, které by měly být prováděny rutinně;

d) zkoušky na čistotu se popisují ve vztahu k celkovému množství očekávaných nečistot, zejména těch, které mohou mít škodlivý účinek, a případně těch, které by s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu přípravku nebo zkreslit analytické výsledky;

e) s ohledem na komplexní látky rostlinného nebo živočišného původu je nutné rozlišovat případ, kdy mnohonásobné farmakologické účinky činí chemickou, fyzikální nebo biologickou kontrolu hlavních složek nezbytnou, a případ látek obsahujících jednu nebo více skupin složek s podobnou účinností, pro něž může být dovolena metoda stanovující celkový obsah;

f) používá-li se surovin živočišného původu, popíše se opatření pro zajištění nepřítomnosti potenciálních patogenních agens;

g) uvádějí se všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby maximální doba skladování před opakovaným zkoušením.

1.3. Fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost
Následující informace o léčivých látkách, ať jsou, či nejsou uvedeny v lékopisech, se předkládají jako součást obecného popisu léčivých látek, pokud na nich závisí biologická dostupnost přípravku:
– krystalická forma a koeficienty rozpustnosti,
– velikost částic, případně po upráškování,
– stupeň solvatace,
– rozdělovací koeficient olej/voda; veterinární ústav může též požadovat hodnoty pK a pH, pokud tyto informace považuje za podstatné.
První tři odrážky se nepoužijí pro látky užívané pouze v roztoku.

2. Pokud se při výrobě veterinárních přípravků použijí suroviny jako jsou mikroorganismy, tkáně rostlinného nebo živočišného původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve) lidského nebo zvířecího původu nebo biotechnologické buněčné soustavy, popíší se a dokumentují původ a historie výchozích surovin.
Popis výchozích surovin musí obsahovat výrobní strategii, postupy purifikace/inaktivace včetně jejich validace a všech kontrolních postupů používaných v procesu výroby k zajištění jakosti, bezpečnosti a souladu jednotlivých šarží konečného přípravku.

2.1. Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.

2.2. Inokula, buněčné banky, směsi séra a další suroviny biologického původu, a je-li to možné, zdroje, z nichž suroviny pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens. Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušnou surovinu použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci, což musí být validováno.

D. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ TÝKAJÍCÍ SE PREVENCE PŘENOSU ZVÍŘECÍCH SPONGIFORMNÍCH ENCEFALOPATIÍ
Žadatel musí prokázat, že veterinární přípravek je vyráběn v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím veterinárních léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými veterinárním ústavem, který je vypracován v souladu s pokynem Komise zveřejněným ve svazku 7 publikace „Pravidla pro léčivé přípravky v Evropské unii“.

E. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ VE STADIU MEZIPRODUKTŮ VÝROBNÍHO PROCESU
Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona obsahují údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění souladu technických charakteristik a výrobního procesu.
Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytický postup pro zkoušení konečného přípravku, který nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, které podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).
Totéž se použije, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je přípravek v podstatě definován způsobem, kterým je připravován.

F. KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže konečného přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství surovin a prošly stejnou řadou výrobních nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.
V žádosti o registraci se uvedou ty zkoušky, které jsou rutinně prováděny u každé šarže konečného přípravku. Uvede se četnost zkoušek, které nejsou prováděny rutinně, a limity pro propouštění.
Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona obsahují údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku při propouštění. Předkládají se v souladu s následujícími požadavky.
Ustanovení monografií Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, Českého lékopisu či lékopisu členského státu Společenství, se použijí pro všechny přípravky, které jsou v nich definované.
Pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než jsou uvedeny v monografiích Evropského lékopisu nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise či lékopise členského státu Společenství, předloží se důkaz, že by konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle daných monografií, splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro příslušnou lékovou formu.

1.1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy zařazeny mezi zkoušky konečného přípravku. Tyto zkoušky, jsou-li použitelné, se týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních a mikrobiologických zkoušek, organoleptických vlastností, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, index lomu atd. Pro každou z těchto vlastností žadatel určí standardy a přípustné limity pro každý jednotlivý případ.
Podmínky zkoušek, případně používané zařízení či přístroje a standardy se přesně a podrobně popíší, pokud nejsou uvedeny v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členských států Společenství; totéž se použije v případech, kdy nejsou metody předepsané těmito lékopisy použitelné.
Dále musí být pevné lékové formy pro podání ústy podrobeny in vitro studiím uvolňování a rychlosti disoluce léčivé látky nebo léčivých látek; tyto studie musí být provedeny také při jiném způsobu podání, jestliže to veterinární ústav považuje za nezbytné.

1.2. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či látek
Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek se provedou buď u reprezentativního vzorku výrobní šarže nebo u určitého počtu jednotek lékové formy analyzovaných jednotlivě.
Pokud neexistuje dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku přesahovat v okamžiku vyrobení ± 5 %.
Na základě zkoušek stability výrobce navrhne a zdůvodní maximální přípustné rozmezí pro obsah léčivé látky v konečném přípravku do konce navržené doby použitelnosti.
V určitých výjimečných případech zvláště složitých směsí, pokud by stanovení obsahu léčivých látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve velmi nízkých množstvích, vyžadovalo složité, obtížně proveditelné zkoušení každé výrobní šarže, může být stanovení obsahu jedné nebo více léčivých látek v konečném přípravku vynecháno za výslovné podmínky, že jsou taková stanovení prováděna ve stadiu meziproduktů výrobního procesu. Toto částečné prominutí nesmí být rozšířeno na charakterizaci daných látek. Tento zjednodušený postup musí být doplněn metodou kvantitativního hodnocení umožňující veterinárnímu ústavu ověřit shodu přípravku s jeho specifikací poté, co byl uveden na trh.
Biologické stanovení obsahu in vivo nebo in vitro je povinné, pokud fyzikálně-chemické metody nemohou poskytnout dostatečné informace o jakosti přípravku. Takové stanovení obsahu zahrnuje pokud možno referenční materiály a statistickou analýzu umožňující výpočet mezí spolehlivosti. Pokud tyto zkoušky nemohou být provedeny s konečným přípravkem, mohou být provedeny ve stadiu meziproduktů, a to co nejpozději ve výrobním procesu.
Pokud údaje uvedené v oddíle B ukazují, že je při výrobě přípravku použito významného nadsazení léčivé látky, musí popis kontrolních zkoušek konečného přípravku případně obsahovat chemické a v případě potřeby toxikologicko-farmakologické zhodnocení změn, kterými tato látka prochází, a případně charakterizaci nebo stanovení obsahu rozkladných produktů.

1.3. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Pokud je to nutné, pomocná látka či pomocné látky podléhají alespoň zkouškám totožnosti.
Zkušební postup navržený pro identifikaci barviv musí umožnit ověření, že jsou takové látky uvedeny v seznamu přiloženém ke směrnici 78/25/EHS.
Určení horního a dolního limitu pro konzervační látky a horního limitu pro jakoukoliv jinou pomocnou látku, která může nepříznivě ovlivnit fyziologické funkce, je povinné; určení horního a dolního limitu je povinné pro pomocnou látku, jestliže může ovlivnit biologickou dostupnost léčivé látky, pokud není biologická dostupnost zaručena jinými vhodnými zkouškami.

1.4. Zkoušky bezpečnosti
Kromě toxikologicko-farmakologických zkoušek předložených se žádostí o registraci musí být údaje o zkouškách bezpečnosti, jako je sterilita, obsah bakteriálního endotoxinu, pyrogenita a místní snášenlivost u zvířat, zahrnuty mezi analytické údaje, pokud se takové zkoušky musí provádět rutinně pro ověření jakosti přípravku.

G. ZKOUŠKY STABILITY
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. f) a h) zákona musí být předloženy v souladu s následujícími požadavky.
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byly stanoveny doba použitelnosti, doporučené podmínky skladování a specifikace na konci doby použitelnosti navržené žadatelem.
V případě premixů pro medikovaná krmiva se rovněž podle potřeby předloží informace o době použitelnosti medikovaných krmiv vyrobených z těchto premixů v souladu s doporučenými pokyny k použití.
Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován, předloží se podrobnosti o navrhovaném datu použitelnosti rekonstituovaného přípravku, které jsou podpořeny příslušnými údaji o stabilitě.
V případě vícedávkových obalů se předloží údaje o stabilitě, které opravňují stanovení doby použitelnosti pro obal po jeho prvním otevření.
Pokud existuje možnost, že v konečném přípravku vznikají rozkladné produkty, žadatel je uvede a určí způsoby charakterizace a zkušební postupy.
Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrženou dobu použitelnosti za doporučených podmínek skladování a specifikace konečného přípravku na konci doby použitelnosti za těchto doporučených podmínek skladování.
Uvede se maximální přijatelné množství rozkladných produktů na konci doby použitelnosti.
Studie interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem se předloží, pokud lze riziko takové interakce považovat za možné, zvláště pokud jde o injekční přípravky nebo aerosoly pro vnitřní použití.

ČÁST 3
Zkoušení bezpečnosti a reziduí
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona musí být předloženy v souladu s níže uvedenými požadavky.
Zkoušky bezpečnosti se provádí ve shodě s pravidly správné laboratorní praxe.

A. ZKOUŠENÍ BEZPEČNOSTI
Kapitola I
Provedení zkoušek
Kapitola II
Forma předložení údajů a dokumentů
Jako každá odborná práce musí dokumentace týkající se zkoušek bezpečnosti obsahovat následující náležitosti

a) úvod, ve kterém je definován předmět, spolu s veškerými využitelnými odkazy na publikované údaje;

b) podrobné určení sledované látky, včetně
– mezinárodního nechráněného názvu (INN),
– názvu dle Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii (IUPAC),
– CAS čísla (Chemical Abstract Service)
– léčebného a farmakologického zatřídění,
– synonym a zkratek,
– strukturního vzorce,
– molekulárního vzorce,
– molekulové hmotnosti,
– čistoty,
– kvalitativního a kvantitativního složení nečistot,
– popisu fyzikálních vlastností,
– bodu tání,
– bodu varu,
– tenze par,
– rozpustnosti ve vodě a v organických rozpouštědlech vyjádřené v g/l, s uvedením teploty,
– hustoty,
– indexu lomu, optické otáčivosti atd.;

c) podrobný experimentální protokol uvádějící důvody, proč nebyly provedeny některé z výše uvedených zkoušek, popis metod, použitých zařízení a látek, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, kde byla získána, jejich počet a podmínky, za kterých byla držena a krmena, z nichž mimo jiné vyplývá, zda byla prosta specifikovaných patogenů (SPF);

d) veškeré získané výsledky, ať příznivé nebo nepříznivé. Původní údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby bylo možné kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem. Výsledky mohou být provázeny názornými příklady;

e) statistické hodnocení výsledků, pokud to vyžaduje zkušební protokol, a rozptyl dat;

f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k závěru o bezpečnosti látky, o její šíři bezpečnosti u pokusných zvířat a u cílových zvířat a její možné vedlejší účinky, o možnostech jejího využití, o jejích aktivních hladinách dávkování a veškerých možných inkompatibilitách;

g) podrobný popis a vyčerpávající diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v potravinách a o jejich významu pro hodnocení možných rizik, která představují rezidua pro člověka. Po této diskusi musí následovat návrhy, kterými se zajistí, aby bylo veškeré nebezpečí pro člověka odstraněno využitím mezinárodně uznaných kritérií pro hodnocení, jak jsou například neúčinné toxické dávky u zvířat, návrhy na volbu bezpečnostního faktoru a na přijatelnou denní dávku (ADI);

h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo jej podávají zvířatům, následovanou návrhy na příslušná opatření k omezení těchto rizik;

i) vyčerpávající diskusi o rizicích, která mohou použití veterinárního přípravku představovat pro životní prostředí, následovanou vhodnými návrhy k omezení těchto rizik;

j) veškeré informace nezbytné k co nejpodrobnějšímu seznámení klinických lékařů s využitelností navrhovaného přípravku. Diskuse bude doplněna informacemi týkajícími se vedlejších účinků a možné léčby akutních toxických reakcí u zvířat, kterým byl přípravek podán;

k) závěrečnou expertní zprávu, ve které je uvedena podrobná kritická analýza výše uvedených informací s ohledem na stav vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost, spolu s podrobným souhrnem všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti a s přesnými odkazy na publikované údaje.

1. Úvod
Dokumentace týkající se bezpečnosti musí prokázat
Veškeré výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kdykoliv je to na místě, použijí se při navrhování experimentálních metod a hodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Klinickým lékařům se dále poskytne informace o léčebných možnostech přípravku a o rizicích spojených s jeho použitím.
V některých případech může být nezbytné zkoušet metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují rezidua, která je nutno vzít v úvahu.
S pomocnou látkou použitou v oblasti léčiv poprvé se musí zacházet jako s léčivou látkou.

a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u zvířat; tyto účinky by měly být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušných patologických stavů;

b) možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku nebo látky v potravinách získaných od ošetřených zvířat pro člověka a problémy, které mohou tato rezidua působit při průmyslovém zpracování potravin;

c) možná rizika, která mohou vznikat v důsledku vystavení osob přípravku, například při jeho podávání zvířeti;

d) možná rizika vznikající v důsledku použití přípravku pro životní prostředí.

2. Farmakologie
Farmakologické studie mají základní význam pro objasňování mechanismů, které vyvolávají léčebné účinky přípravku, a proto jsou farmakologické studie prováděné na laboratorních a cílových druzích zvířat uvedeny v části 4.
Farmakologické studie však mohou rovněž napomáhat porozumění toxikologickým jevům. Pokud má přípravek farmakologické účinky, které nejsou provázeny toxickou odpovědí, nebo je působí v dávkách nižších, než jsou dávky nutné k vyvolání toxické odpovědi, musí být navíc tyto farmakologické účinky zohledněny při posuzování bezpečnosti přípravku.
Dokumentaci týkající se bezpečnosti vždy předcházejí podrobnosti o farmakologických zkouškách prováděných na laboratorních zvířatech a veškeré významné informace pozorované při klinických hodnoceních u cílového zvířete.

3. Toxikologie

3.1. Toxicita po jedné dávce
Studie akutní toxicity mohou být použity ke stanovení
– možných účinků akutního předávkování u cílových druhů zvířat,
– možných účinků náhodného podání lidem,
– dávek, které mohou být využity ve zkouškách po opakovaných dávkách.
Zkoušky toxicity po jedné dávce musí odhalit akutní toxické účinky látky a časový průběh jejich začátku a odeznění.
Zkouška toxicity po jedné dávce se za běžných okolností provede nejméně na dvou druzích savců. Jeden druh savce může být popřípadě nahrazen druhem zvířete, pro které je přípravek určen. Za normálních okolností se zkoušejí nejméně dvě rozdílné cesty podání. Jedna z těchto cest smí být shodná s cestou nebo podobná cestě, která je navrhovaná pro cílové druhy. Jestliže se předpokládá významná expozice uživatele přípravku, například inhalací nebo kontaktem s kůží, musí být tyto cesty zkoušeny.
K omezení počtu a utrpení zvířat zařazených do zkoušení jsou vyvíjeny stále nové protokoly pro zkoušení toxicity po jedné dávce. Zkoušky prováděné v souladu s těmito novými postupy budou přijaty, pokud budou řádně validovány, stejně jako studie prováděné v souladu se zavedenými mezinárodně uznávanými pokyny.

3.2. Toxicita po opakovaných dávkách
Zkoušky toxicity po opakovaných dávkách jsou určeny k odhalení jakýchkoli fyziologických a/nebo patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.
V případě látek nebo přípravků určených výlučně k použití u zvířat, která nejsou určena k produkci potravin, je za normálních okolností dostatečná jedna zkouška toxicity po opakovaných dávkách u jednoho druhu laboratorních zvířat. Tuto zkoušku lze nahradit zkouškou prováděnou u cílového druhu zvířat. Frekvence a cesta podání a trvání zkoušky se zvolí s ohledem na navrhované podmínky klinického použití. Zkoušející uvede důvody pro rozsah a trvání zkoušky a zvolené dávky.
V případě látek nebo přípravků určených k použití u zvířat určených k produkci potravin musí být zkouška provedena nejméně u dvou druhů zvířat, z nichž jeden není hlodavec. Zkoušející uvede důvody pro volbu druhů, s ohledem na dostupné znalosti o metabolismu přípravku u zvířat a u člověka. Zkoušená látka se podává dutinou ústní. Trvání zkoušky musí být nejméně 90 dnů. Zkoušející zřetelně uvede své důvody pro volbu metody, frekvence podávání a délku zkoušek.
Nejvyšší dávka se za normálních okolností zvolí tak, aby se ukázaly škodlivé účinky. Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné známky toxického působení.
Hodnocení toxických účinků musí být založeno na sledování chování, růstu, hematologických parametrů a fyziologických zkoušek, zejména zkoušek vztahujících se k exkrečním orgánům, a dále na pitevních zprávách a doprovodných histologických údajích. Volba a rozsah každé skupiny zkoušek závisí na použitém druhu zvířat a na stavu vědeckého poznání v daném čase.
V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, smí zkoušející zkoušky toxicity po opakovaných dávkách, po předložení svých důvodů, vhodně pozměnit, s výjimkou případů, kdy zkoušky toxicity prokázaly zesílení toxických účinků nebo nové toxické účinky.

3.3. Snášenlivost u cílových druhů zvířat
Musí být předloženy podrobnosti o veškerých příznacích nesnášenlivosti, které byly pozorovány při studiích provedených u cílových druhů zvířat v souladu s požadavky části 4 kapitoly I, oddílu B. Uvedou se příslušné zkoušky, dávky, při kterých se nesnášenlivost projevila, a příslušné druhy a plemena. Dále se uvedou podrobnosti o veškerých neočekávaných fyziologických změnách.

3.4. Reprodukční toxicita, včetně teratogenních účinků

3.4.1. Studie účinků na reprodukci
Účelem této studie je stanovení možného zhoršení reprodukční funkce samců nebo samic nebo škodlivých účinků na potomstvo v důsledku podávání zkoušeného přípravku nebo látky.
V případě látek nebo přípravků určených pro použití u zvířat určeným k produkci potravin musí být zkouška účinků na reprodukci provedena formou dvougenerační studie nejméně u jednoho druhu, obvykle hlodavce. Zkoušená látka nebo přípravek se podává samcům a samicím po přiměřené časové období před pářením. Podávání musí pokračovat až do odstavu F2 generace. Použijí se nejméně tři různé dávky. Nejvyšší dávka je zvolena tak, aby se ukázaly škodlivé účinky. Nejnižší dávka nesmí vyvolat žádné známky toxického působení.
Hodnocení účinků na reprodukci musí být založeno na plodnosti, březosti a mateřském chování, sání mateřského mléka, růstu a vývoji potomstva F1 generace od oplození do dospělosti, vývoji F2 generace do odstavu.

3.4.2. Studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků
V případě látek nebo přípravků určených k podání zvířatům určeným k produkci potravin musí být provedeny studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků. Tyto studie provedou nejméně u dvou druhů savců, obvykle hlodavce a králíka. Podrobnosti o zkoušce (počet zvířat, dávky, doba, ve které jsou podávány, a kritéria pro hodnocení výsledků) se stanoví vzhledem ke stavu vědeckého poznání v době, kdy je předložena žádost a na úrovni statistické významnosti, kterou by měly výsledky dosáhnout. Zkoušku na hlodavcích lze spojit se zkouškou účinků na reprodukční funkce.
V případě látek nebo přípravků, které nejsou určeny pro použití u zvířat určených k produkci potravin musí být studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků, provedena na nejméně jednom druhu, který může být cílovým druhem, pokud je přípravek určen k použití u zvířat, která by mohla být použita k dalšímu chovu.

3.5. Mutagenní účinky
Zkoušky mutagenních účinků mají hodnotit potenciál látky působit přenosné změny v genetické výbavě buněk.
Veškeré nové látky určené k použití ve veterinárních přípravcích se hodnotí s ohledem na mutagenní vlastnosti.
Počet a typ zkoušek a kritéria pro hodnocení výsledků závisí na stavu vědeckého poznání v době předložení žádosti.

3.6. Karcinogenní účinky
Dlouhodobé zkoušky karcinogenity u zvířat se obvykle vyžadují u látek, kterým budou vystaveni lidé, a to
– u látek, které mají blízkou chemickou podobnost se známými karcinogeny,
– u látek, které při zkoušení mutagenních účinků poukázaly na možnou přítomnost karcinogenních účinků,
– u látek, které vyvolaly podezřelé projevy v rámci zkoušení toxicity.
Při navrhování zkoušek karcinogenity a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckých znalostí v době podání žádosti.

3.7. Výjimky
Pokud je přípravek určen k topickému použití, posoudí se systémová absorpce u cílových druhů zvířat. Pokud se prokáže, že je systémová absorpce zanedbatelná, nemusí být prováděny zkoušky toxicity po opakované dávce, zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity, s výjimkou případů, kdy
– lze za stanovených podmínek použití, očekávat pozření přípravku zvířetem, nebo
– přípravek může být přítomen v potravinách získaných z ošetřených zvířat (přípravky určené k podání do vemene).

4. Další požadavky

4.1. Imunotoxicita
Pokud účinky pozorované při zkouškách toxicity po opakované dávce u zvířat zahrnují specifické změny hmotnosti lymfoidních orgánů nebo histologické změny a změny v buněčném profilu lymfoidních tkání, kostní dřeně nebo periferních leukocytů, zkoušející posoudí potřebu provedení dalších zkoušek účinků přípravku na imunitní systém.
Při navrhování těchto zkoušek a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckých znalostí v době podání žádosti.

4.2. Mikrobiologické vlastnosti reziduí

4.2.1. Možné účinky na střevní mikroflóru člověka
Mikrobiologické riziko, které představují rezidua antimikrobních látek pro střevní mikroflóru člověka, se zkouší v souladu se stavem vědeckých znalostí v době podání žádosti.

4.2.2. Možné účinky na mikroorganismy používané pro průmyslové zpracování potravin
V některých případech může být nezbytné provést zkoušky ke stanovení, zda rezidua neovlivňují nepříznivě technologické postupy při průmyslovém zpracování potravin.

4.3. Pozorování u lidí
Předloží se informace o tom, zda jsou složky veterinárního přípravku používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí; pokud tomu tak je, vypracuje se zpráva o veškerých pozorovaných účincích (včetně nežádoucích účinků) u lidí a o jejich příčinách v rozsahu, který může být důležitý pro hodnocení veterinárního přípravku, případně s ohledem na výsledky hodnocení v literatuře; pokud složky veterinárního přípravku samy o sobě nejsou používány nebo nejsou nadále používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí, uvedou se důvody, proč tomu tak je.

5. Ekotoxicita

5.1. Účelem studie ekotoxicity veterinárního přípravku je hodnocení možných škodlivých účinků, které může přípravek mít na životní prostředí, a stanovení veškerých opatření, která mohou být nezbytná ke snížení těchto rizik.

5.2. Hodnocení ekotoxických vlastností je povinné pro každou žádost o registraci veterinárního přípravku, kromě žádostí předkládaných podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona.

5.3. Hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích.
V první fázi zkoušející zhodnotí možný rozsah vystavení životního prostředí přípravku, jeho léčivým látkám nebo významným metabolitům při zohlednění
– cílových druhů zvířat a navrhovaného způsobu použití (například hromadná léčba nebo individuální léčba zvířat),
– způsobu podávání, zejména pravděpodobného rozsahu, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,
– možného vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných metabolitů z ošetřených zvířat do životního prostředí; přetrvávání v exkretech,
– zneškodňování nepoužitého přípravku nebo odpadů pocházejících z přípravku.

5.4. Ve druhé fázi, s ohledem na rozsah vystavení životního prostředí přípravku a na dostupné informace o fyzikálně-chemických, farmakologických nebo toxikologických vlastnostech látky, které byly získány při provádění dalších zkoušek a hodnocení požadovaných zákonem a jeho prováděcími předpisy, zkoušející následně posoudí, zda je nezbytné, aby byly provedeny další specifické zkoušky účinků přípravku na určité ekosystémy.

5.5. Podle potřeby mohou být další zkoušky požadovány pro
– osud a chování v půdě,
– osud a chování ve vodě a vzduchu,
– účinky na vodní organismy,
– účinky na další necílové organismy.
Tyto doplňující zkoušky musí být prováděny v souladu se zkušebními postupy stanovenými v příloze V směrnice Rady č. 67/348/EHS ze dne 27. června 1967 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek, nebo pokud tyto zkoušky nepostihují dostatečně konečné chování, provedou se, podle potřeby, v souladu s mezinárodně uznanými postupy pro veterinární přípravky nebo pro léčivé látky nebo vylučované metabolity. Počet a typ zkoušek a kritéria pro jejich hodnocení závisí na stavu vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost o registraci.

B. ZKOUŠENÍ REZIDUÍ
Kapitola I
Provedení zkoušek
Kapitola II
Forma předložení údajů a dokumentů
Jako v případě jiných vědeckých prací musí dokumentace týkající se zkoušení reziduí obsahovat následující náležitosti

a) úvod definující předmět, včetně veškerých použitelných publikovaných odkazů;

b) podrobné určení přípravku, včetně
– složení,
– čistoty,
– identifikace šarže,
– vztahu ke konečnému přípravku,
– zvláštní aktivity a radiologické čistoty značených látek,
– umístění značených atomů v molekule;

c) podrobný experimentální protokol uvádějící důvody, proč nebyly provedeny některé výše uvedené zkoušky, popis použitých metod, přístrojů a látek, podrobnosti o druhu, plemeni a linii zvířat, odkud byla zvířata získána, počet zvířat a podmínky, za kterých byla zvířata držena a krmena;

d) veškeré získané výsledky, příznivé i nepříznivé. Původní údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby by bylo možné kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem. Výsledky mohou být provázeny názornými prostředky;

e) statistické hodnocení výsledků, pokud to vyžaduje zkušební protokol, a rozptyl dat;

f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, spolu s návrhy na maximální limity reziduí pro léčivé látky obsažené v přípravku, s uvedením příslušných indikátorových reziduí a cílových tkání a s návrhy na ochranné lhůty nezbytné k zajištění toho, aby v potravinách získaných od ošetřených zvířat nebyla přítomna žádná rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele;

g) závěrečnou zprávu experta, ve které je uvedena podrobná kritická analýza výše uvedených informací s ohledem na stav vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost, spolu s podrobným souhrnem výsledků zkoušek reziduí a přesnými odkazy na publikované údaje.

1. Úvod
Pro účely této přílohy znamenají „rezidua“ veškeré léčivé látky nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách získaných od zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.
Účelem sledování reziduí je stanovení, zda a případně za jakých podmínek a v jakém rozsahu, přetrvávají rezidua v potravinách získaných od ošetřených zvířat, a zjištění ochranných lhůt, které musí být dodrženy k zabránění všem rizikům pro zdraví člověka nebo potížím při průmyslovém zpracování potravin.
Hodnocení rizika spojeného s rezidui zahrnuje stanovení, zda jsou rezidua přítomná ve zvířatech ošetřených za doporučených podmínek, a zjištění účinků těchto reziduí.
V případě veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin, musí dokumentace týkající se reziduí prokázat,

a) v jakém rozsahu a po jakou dobu přetrvávají rezidua veterinárního přípravku nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřených zvířat nebo v potravinách získaných od těchto zvířat;

b) že k prevenci veškerých rizik pro zdraví spotřebitele potravin získaných od ošetřených zvířat nebo potíží při průmyslovém zpracování potravin je možné stanovit reálnou ochrannou lhůtu, kterou lze za praktických podmínek chovu zvířat dodržet;

c) že jsou k ověření dodržování ochranné lhůty dostupné praktické analytické metody vhodné pro rutinní použití.

2. Metabolismus a kinetika reziduí

2.1. Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)
Účelem farmakokinetických studií ve vztahu k reziduím veterinárních přípravků je hodnocení absorpce, distribuce, biotransformace a vylučování přípravků u cílových druhů zvířat. Cílovým zvířatům se podává v maximální doporučené dávce konečný přípravek nebo přípravek, který je bioekvivalentní.
S ohledem na způsob podání se plně popíše rozsah absorpce přípravku. Pokud je prokázáno, že systémová absorpce přípravků pro topické podání je zanedbatelná, nejsou další studie reziduí požadovány.
Popíše se distribuce přípravku u cílových druhů zvířat; zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo pasáž do mléka nebo vajec a akumulace lipofilních látek.
Popíší se cesty vylučování přípravku z cílových druhů zvířat. Stanoví se a charakterizují hlavní metabolity.

2.2. Snižování obsahu (deplece) reziduí
Účelem těchto studií, kterými se měří rychlost snižování obsahu reziduí v cílových zvířatech po posledním podání přípravku, je stanovení ochranných lhůt.
V různých časových obdobích po podání konečné dávky přípravku pokusným zvířatům se příslušnými fyzikálními, chemickými nebo biologickými metodami stanoví přítomné množství reziduí; uvedou se technické postupy a spolehlivost a citlivost použitých metod.

3. Rutinní analytické metody pro stanovení reziduí
Musí být navrženy analytické postupy, které mohou být provedeny v rámci rutinního vyšetřování a které mají hladinu citlivosti umožňující, aby byla s jistotou stanovena překročení maximálních limitů reziduí povolených v právních předpisech.
Navržená analytická metoda se podrobně popíše. Musí být validována a musí být dostatečně robustní pro použití za běžných podmínek rutinního monitorování reziduí.
Popíší se následující charakteristiky:
– specifičnost,
– správnost, včetně citlivosti,
– přesnost,
– mez detekce,
– mez stanovitelnosti,
– praktičnost a použitelnost za běžných laboratorních podmínek,
– vnímavost k interferenci.
Vhodnost navrhované analytické metody se hodnotí s ohledem na stav vědeckých a technických znalostí v době, kdy je předložena žádost.

ČÁST 4
Předklinické zkoušení a klinické hodnocení
Údaje a dokumentace přikládané k žádostem o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona musí být předloženy v souladu s ustanoveními této části.
Kapitola I
Požadavky na předklinické zkoušení
Předklinické studie jsou nezbytné ke stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.
Kapitola II
Požadavky na klinické hodnocení
Kapitola III
Údaje a dokumenty
Jako každá vědecká práce musí dokumentace týkající se účinnosti obsahovat úvod, ve kterém je definován předmět, spolu s uvedením veškerých užitečných odkazů na odbornou literaturu. Celá předklinická a klinická dokumentace musí být dostatečně podrobná, aby umožnila objektivní úsudek. Žadateli musí být podány zprávy o všech studiích a hodnoceních, příznivých i nepříznivých.

A. FARMAKOLOGIE

B. SNÁŠENLIVOST U CÍLOVÝCH DRUHŮ ZVÍŘAT
Účelem této studie, která se provádí u všech druhů zvířat, pro která je přípravek určen, je provést u všech těchto druhů místní a celková hodnocení snášenlivosti určená ke stanovení tolerovaných dávek, které musí být natolik široké, aby umožnily dostatečné meze bezpečnosti, a klinických příznaků nesnášenlivosti za použití doporučené cesty nebo cest podání, pokud toho lze dosáhnout zvyšující se léčebnou dávkou nebo trváním léčby. Zprávy o těchto hodnoceních obsahují co nejpodrobnější údaje o očekávaných farmakologických účincích a nežádoucích účincích; hodnocení nežádoucích účinků se provede s nutným zohledněním skutečnosti, že použitá zvířata mohou mít velmi vysokou hodnotu.
Přípravek musí být podáván alespoň doporučenou cestou podání.

C. REZISTENCE
Údaje o výskytu rezistentních organismů jsou nezbytné v případě léčivých přípravků použitých k prevenci nebo léčbě infekčních chorob nebo parazitárních invazí zvířat.

A.1. Farmakodynamika
Studie farmakodynamiky musí sledovat dvě rozdílná hlediska:
Za prvé se dostatečně popíše mechanismus působení a farmakologické účinky, na kterých je založeno doporučené používání v praxi. Výsledky se vyjadřují kvantitativně (s využitím například křivek postihujících závislost účinku na dávce, účinku na čase apod.) a pokud možno ve srovnání s látkou se známou účinností. Pokud se pro danou léčivou látku uvádí větší účinnost, musí být rozdíl prokázán a musí být prokázáno, že je statisticky významný.
Za druhé zkoušející uvede obecné farmakologické hodnocení léčivé látky, se zvláštním odkazem na možné vedlejší účinky. Obecně musí být sledovány hlavní funkce.
Zkoušející stanoví vliv, který má cesta podání, složení přípravku atd. na farmakologickou aktivitu léčivé látky.
Hodnocení se posílí, pokud se doporučená dávka blíží dávce, která může působit nežádoucí účinky.
Experimentální techniky, nejedná-li se o standardní postupy, se popíší tak podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející stanoví jejich platnost. Experimentální výsledky se zřetelně vyloží a v případě některých zkoušek se uvede jejich statistická významnost.
Pokud nejsou uvedeny dobré důvody pro opačný postup, rovněž se zhodnotí jakékoliv kvantitativní změny odpovědí vznikající v důsledku opakovaného podání látky.
Kombinace léčivých látek může vyplývat buď z farmakologických údajů a/nebo z klinických indikací. V prvním případě musí farmakodynamické nebo farmakokinetické studie prokázat ty interakce, které mohou činit samotnou kombinaci výhodnou pro klinické použití. V druhém případě, pokud je vědecké odůvodnění kombinace léčivých látek hledáno na základě klinického sledování, zkoušející stanoví, zda lze účinky očekávané od kombinace prokázat u zvířat, a alespoň se prověří významnost veškerých nežádoucích účinků. Jestliže kombinace obsahuje novou léčivou látku, musí být tato látka předem podrobně studována.

A.2. Farmakokinetika
V klinickém kontextu jsou obecně užitečné základní farmakokinetické informace týkající se nové léčivé látky.
Farmakokinetické cíle lze rozdělit do dvou hlavních oblastí:
U cílových druhů zvířat je provedení farmakokinetických studií v zásadě nezbytné, aby byla používána léčiva s nejvyšší možnou účinností a bezpečností. Tyto studie jsou zvláště užitečné jako pomoc klinickým lékařům při stanovení režimu dávkování (cesta a místo podání, dávka, interval dávkování, počet podání atd.) a k přijetí režimů dávkování v souladu s některými populačními proměnnými (např. věk, onemocnění). Tyto studie mohou být účinnější u více zvířat a obecně poskytují více informací než klasické studie ke stanovení dávky.
V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny dle ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů, se farmakokinetické studie kombinace nepožadují, pokud může být zdůvodněno, že podání léčivých látek v dané kombinaci nemění jejich farmakokinetické vlastnosti.

a) popisná farmakokinetika, která vede k hodnocení základních parametrů, jako je vylučování látky z těla, distribuční objem nebo objemy, průměrný retenční čas atd.

b) použití těchto parametrů ke sledování vztahů mezi režimem dávkování, plazmatickými a tkáňovými koncentracemi a farmakologickými, léčebnými nebo toxickými účinky.

A.2.1. Biologická dostupnost/bioekvivalence
Vhodné studie biologické dostupnosti ke stanovení bioekvivalence se provedou
– v případě, kdy se provádí srovnání přípravku s upraveným složením s existujícím přípravkem,
– v případě, kdy se provádí srovnání nového způsobu nebo cesty podání se zavedeným způsobem či zavedenou cestou podání,
– ve všech případech uvedených v § 24 odst. 6 až 8 zákona.

1. Obecné zásady
Účelem klinických hodnocení je prokázat nebo doložit účinek veterinárního přípravku po podání doporučené dávky, určit jeho indikace a kontraindikace podle druhu, věku, plemene a pohlaví, pokyny k jeho použití, veškeré nežádoucí účinky, které může mít, a jeho bezpečnost a snášenlivost za normálních podmínek použití.
Pokud nejsou předloženy řádné důvody, musí být klinické hodnocení provedeno s využitím zvířat v kontrolních skupinách (kontrolovaná klinická hodnocení). Dosažený účinek se porovná s účinkem placeba nebo žádného ošetření nebo s účinkem registrovaného přípravku, o kterém je známo, že má léčebný účinek. Musí být podány zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých i nepříznivých.
Uvedou se metody použité ke stanovení diagnózy. Výsledky se uvedou s využitím kvantitativních nebo konvenčních klinických kritérií. Použijí se a odůvodní se odpovídající statistické metody.
V případě veterinárního přípravku určeného primárně k použití jako stimulátor užitkovosti se zvláštní pozornost věnuje
– užitkovosti zvířat,
– kvalitě živočišné produkce (smyslové, výživové, hygienické a technologické vlastnosti),
– konverzi živin a růstu zvířete,
– obecnému zdravotnímu stavu zvířete.
Experimentální údaje musí být potvrzeny údaji získanými za praktických terénních podmínek.
Pokud může žadatel prokázat, že není schopen v případě konkrétních léčebných indikací předložit komplexní údaje o léčebném účinku, protože
– indikace, pro které je příslušný přípravek určen, se vyskytují tak vzácně, že u žadatele nelze oprávněně očekávat, že předloží vyčerpávající doklady,
– za aktuálního stavu vědeckých znalostí nelze předložit vyčerpávající informace,
smí být rozhodnutí o registraci vydáno pouze za následujících podmínek:
– veterinární přípravek smí být dodáván pouze na veterinární předpis a smí být v určitých případech podáván pouze za přísného veterinárního dozoru;
– příbalová informace a veškeré další informace musí upozornit praktického veterinárního lékaře na skutečnost, že v některých konkrétních ohledech nejsou dostupné údaje týkající se příslušného přípravku doposud úplné.

1. Záznamy o předklinických pozorováních
Vždy, když je to možné, uvedou se údaje o výsledcích
Pokud se v průběhu zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, tyto výsledky se podrobně popíší.
Dále se u všech předklinických studií uvedou následující údaje:
Pokud některý z těchto údajů úplně nebo částečně chybí, podá se vysvětlení.

a) shrnutí;

a) zkoušek prokazujících farmakologické působení;

b) podrobný experimentální protokol, ve kterém je uveden popis metod, použitého zařízení a látek, podrobnosti jako druh, věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie zvířat, identifikace zvířat, dávka, cesta a rozvrh podávání;

b) zkoušek prokazujících farmakologické mechanismy, které jsou podkladem léčebného účinku;

c) případné statistické hodnocení výsledků;

c) zkoušek prokazujících hlavní farmakokinetické procesy.

d) objektivní diskuse o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

2.1. Záznamy o klinických pozorováních
Veškeré údaje každý zkoušející předloží v případě individuálního ošetření na individuálních záznamových arších a v případě hromadného ošetření na hromadných záznamových arších.
Předložené údaje mají následující formu:
Pokud jedna nebo více položek a) až p) chybí, podá se odůvodnění.
Držitel rozhodnutí o registraci učiní veškerá nezbytná opatření, kterými zajistí, aby byly původní dokumenty, které tvořily základ předložených údajů, uchovány po dobu nejméně pěti roků po uplynutí platnosti registrace veterinárního přípravku.

a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;

b) místo a datum provedení ošetření; jméno a adresa majitele zvířat;

c) podrobnosti o protokolu hodnocení s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti jako cesta podání, časový rozvrh podávání, dávka, identifikace zvířat zařazených do hodnocení, druhy, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;

d) způsob chovu a krmení, s uvedením složení krmiva a povahy a množství všech doplňkových látek obsažených v krmivu;

e) anamnéza (co možná nejúplnější), výskyt a průběh všech interkurentních onemocnění;

f) diagnóza a použité prostředky pro její stanovení;

g) příznaky a závažnost onemocnění, pokud je v souladu s konvenčními kritérii;

h) přesné určení přípravku pro klinické hodnocení použitého v hodnocení;

i) dávkování přípravku, způsob, cesta a frekvence podávání a případná opatření přijatá při podávání (délka podání injekce atd.)

j) délka trvání ošetřování a období následného pozorování;

k) veškeré podrobnosti týkající se přípravků (jiných než zkoušený přípravek), které byly podány v období, kdy jsou zvířata vyšetřována, před nebo současně se zkoušeným přípravkem, a v případě současného podání podrobnosti o pozorovaných interakcích;

l) veškeré výsledky klinických hodnocení (včetně nepříznivých nebo negativních výsledků) s úplným uvedením klinických pozorování a výsledků objektivních zkoušek působení (laboratorní vyšetření, fyziologické zkoušky) požadovaných pro hodnocení žádosti; uvedou se použité techniky a vysvětlí se význam všech odchylek ve výsledcích (například odchylky v metodě, odchylky mezi jednotlivci nebo účinek medikace) doložení farmakodynamického účinku u zvířat není samo o sobě dostatečné k odůvodnění závěrů týkajících se jakéhokoliv léčebného účinku;

m) veškeré údaje o všech nezamýšlených účincích, ať jsou škodlivé či nikoliv, a o všech opatřeních přijatých v jejich důsledku; pokud je to možné, prošetří se příčinný vztah;

n) účinek na užitkovost zvířat (např. snáška vajec, produkce mléka a reprodukční ukazatele);

o) účinky na kvalitu potravin získaných od ošetřených zvířat, zejména jde-li o přípravky určené k použití jako stimulátory užitkovosti;

p) závěr o každém individuálním případu, nebo, u hromadného ošetřování o každém hromadném případu.

2. Provedení hodnocení
Všechna veterinární klinická hodnocení musí být provedena v souladu s plně posouzeným podrobným protokolem hodnocení, který je písemně zaznamenán před zahájením hodnocení. Pohoda zvířat zařazených do hodnocení je předmětem veterinárního dozoru a je plně zohledňována při přípravě jakéhokoliv protokolu hodnocení a v průběhu celého provádění hodnocení.
Požadují se předem vypracované systematické písemné postupy pro organizaci, provádění, sběr dat, dokumentaci a ověřování klinických hodnocení.
Před zahájením jakéhokoliv hodnocení musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat. Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro následné zacházení s ošetřenými zvířaty a pro získávání potravin od ošetřených zvířat. Kopie tohoto oznámení podepsaná a datovaná majitelem zvířat se zařadí do dokumentace hodnocení.
Pokud není hodnocení prováděno s využitím zaslepení, ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů (např. § 26c zákona), které se týkají údajů pro označování na obalu veterinárních přípravků, se uplatní obdobně pro označování na obalu přípravků určených k použití ve veterinárních klinických hodnoceních. Ve všech případech se v označení na obalu uvedou výrazně a nesmazatelně slova „Pouze k použití ve veterinárním klinickém hodnocení“.

2.2 Shrnutí a závěry klinických pozorování
U každého klinického hodnocení musí být klinická pozorování shrnuta v přehledu, ve kterém jsou uvedena hodnocení a jejich výsledky, s uvedením zejména
Zkoušející na závěr vypracuje z experimentálních podkladů obecné závěry vyjadřující jeho stanovisko týkající se neškodnosti přípravku za navrhovaných podmínek použití, léčebného účinku přípravku, spolu s veškerými užitečnými informacemi vztahujícími se k indikacím a kontraindikacím, dávkování a průměrné délce léčby a popřípadě k veškerým pozorovaným interakcím s ostatními přípravky nebo doplňkovými látkami a veškerým zvláštním opatřením, která mají být přijímána v průběhu léčby, a klinickým příznakům předávkování.
V případě přípravků obsahujících kombinaci léčivých látek zkoušející dále vypracuje závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku ve srovnání s odděleným podáváním příslušných léčivých látek.

a) počtu zvířat v kontrolních skupinách, počtu zvířat ošetřovaných individuálně nebo hromadně, s rozlišením podle druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví;

b) počtu zvířat vyřazených předběžně z hodnocení a důvodů pro takové vyřazení;

c) v případě zvířat z kontrolních skupin, zda
– nebyla nijak ošetřována,
– jim bylo podáváno placebo,
– jim byl podáván jiný registrovaný přípravek o známém účinku,
– jim byla podávána zkoušená léčivá látka ve formě přípravku odlišného složení nebo odlišnou cestou;

d) frekvence pozorovaných nežádoucích účinků;

e) pozorování týkajících se účinku na užitkovost (např. snášku vajec, produkci mléka, reprodukční ukazatele a kvalitu potravin);

f) podrobností týkajících se pokusných zvířat, u kterých může být zvýšené riziko v důsledku jejich věku, způsobu chovu nebo krmení, nebo účelu, pro který jsou určena, nebo zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní zřetel;

g) statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program zkoušení.

3. Závěrečná expertní zpráva
V závěrečné expertní zprávě se uvede podrobné kritické hodnocení celé předklinické a klinické dokumentace s ohledem na stav vědeckého poznání v době předložení žádosti spolu s podrobným shrnutím předložených výsledků zkoušek a hodnocení a přesnými odkazy na odbornou literaturu.

B. Požadavky na imunologické veterinární přípravky
Bez dotčení zvláštních požadavků stanovených právními předpisy a předpisy Společenství pro likvidaci a tlumení nákaz zvířat, jsou pro imunologické veterinární přípravky použitelné následující požadavky

ČÁST 1
Souhrn registrační dokumentace

A. ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE
Imunologický veterinární přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován názvem a názvem léčivých látek společně se silou a lékovou formou, způsobem a cestou podání a popisem konečného prodejního balení přípravku.
Uvede se jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobce a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců léčivé látky či látek), a případně se jménem a adresou dovozce.
Žadatel uvede počet a označení svazků dokumentace předložených se žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.
K administrativním údajům se připojí kopie dokumentu, který prokazuje, že výrobce má povolení výroby imunologických veterinárních přípravků podle § 41 zákona (spolu s krátkým popisem místa výroby). Navíc uvede seznam organismů, se kterými se zachází v místě výroby.
Žadatel předloží seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopie veškerých souhrnů údajů o přípravku podle § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona, jak byly schváleny členskými státy Společenství, a seznam zemí, ve kterých byla žádost předložena.

B. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku podle § 24 odst. 5 písm. j) a § 24 odst. 10 zákona.
Dále žadatel poskytne jeden nebo více vzorků nebo návrhů obalu imunologického veterinárního přípravku, společně s příbalovou informací, pokud je požadována.

C. ZPRÁVY EXPERTŮ
Podle § 24 odst. 11 a 12 zákona musí být zprávy expertů předloženy ke všem aspektům dokumentace.
Každá zpráva experta musí obsahovat kritické zhodnocení různých zkoušek nebo hodnocení, které byly provedeny v souladu se zákonem a jeho prováděcími předpisy, a uvést veškeré údaje významné pro hodnocení. Expert musí uvést své stanovisko, zda byly poskytnuty dostatečné záruky týkající se jakosti, bezpečnosti a účinnosti příslušného přípravku. Pouhé shrnutí faktů není dostatečné.
Všechny důležité údaje se shrnou v dodatku ke zprávě experta, včetně úpravy do tabulek nebo grafů, je-li to možné. Zpráva experta a souhrny musí obsahovat přesné křížové odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.
Každá zpráva experta musí být připravena vhodně kvalifikovanou a zkušenou osobou. Musí být podepsána a datována expertem a ke zprávě se připojí krátká informace o vzdělání, praxi a profesních zkušenostech experta. Uvede se profesní vztah experta k žadateli.

ČÁST 2
Analytické (fyzikálně-chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušky imunologických veterinárních přípravků
Všechny zkušební postupy musí odpovídat aktuálnímu stavu vědeckého pokroku a musí být validovány; předloží se výsledky validačních studií.
Všechny zkušební postupy se popíší dostatečně přesně a podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost příslušného orgánu; jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity, se dostatečně podrobně popíší, případně s přiloženým nákresem. Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo lékopise členského státu Společenství může být tento popis nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.

A. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH
Údaje a dokumentace, které musí být přiloženy k žádostem o registraci podle § 24 odst. 5 písm. c) zákona, se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

1. Kvalitativní údaje
„Kvalitativními údaji“ o všech složkách přípravku se rozumí označení nebo popis
– léčivé látky či léčivých látek,
– složek adjuvans,
– pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně konzervačních látek, stabilizátorů, emulgátorů, barviv, zchutňovadel, aromatických látek, identifikátorů, atd.,
– složek lékové formy podávané zvířatům.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude imunologický veterinární přípravek používán nebo podáván a které budou s přípravkem dodávány.

2. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek imunologických veterinárních přípravků, se nehledě na použití ostatních ustanovení § 24 odst. 5 písm. c) zákona rozumí
– v případě látek uvedených v Evropském lékopise, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise nebo lékopise jednoho z členských států Společenství, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,
– v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být provázen jiným nechráněným názvem, nebo pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o původu a způsobu přípravy, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,
– v případě barviv označení „E“ kódem, který je jim přidělen směrnicí Rady 78/25/EHS.

3. Kvantitativní údaje
Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivých látkách imunologických veterinárních přípravků je nezbytné, kdykoliv je to možné, uvádět počet organismů, obsah specifických bílkovin, hmotnost, počet mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce lékové formy, jednotce dávky, nebo v jednotce objemu, a s ohledem na adjuvans a pomocné látky hmotnost nebo objem každé z nich s náležitým přihlédnutím k podrobnostem stanoveným v oddílu B.
Pokud byla definována mezinárodní jednotka biologické účinnosti, použije se tato jednotka.
Jednotky biologické účinnosti, pro které neexistují žádné publikované údaje, se vyjádří tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, např. uvedením imunologického účinku, na kterém je založena metoda stanovení dávky.

4. Farmaceutický vývoj
Předloží se vysvětlení volby složení, složek a obalu doložené vědeckými údaji o farmaceutickém vývoji. Uvede se nadsazení s jeho zdůvodněním. Musí být prokázána účinnost všech způsobů konzervace.

B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci se podle § 24 odst. 5 písm. d) zákona uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí obsahovat alespoň
– různá stadia výroby (včetně postupů purifikace), aby bylo možné posoudit opakovatelnost výrobního postupu a rizika nežádoucího ovlivnění konečných přípravků, jako je mikrobiologická kontaminace,
– v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity a souladu každé šarže konečného přípravku,
– uvedení látek, které nelze v průběhu výroby získat,
– podrobnosti o přípravě nerozplněného přípravku, s uvedením kvantitativních údajů o všech použitých látkách,
– uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí vzorkování pro kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu.

C. VÝROBA A KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN
Pro účely tohoto oddílu se „výchozími surovinami“ rozumějí všechny složky použité pro výrobu imunologického veterinárního přípravku. Kultivační média použitá pro výrobu léčivé látky se považují za samostatnou výchozí surovinu.
V případě
– léčivé látky, která není popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství,
nebo
– léčivé látky, která je popsána v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství, pokud je vyrobena způsobem, jenž může zanechat nečistoty neuvedené v lékopisné monografii, a pro kterou je monografie nedostatečná pro kontroly její kvality,
která je vyráběna osobou odlišnou od žadatele, může žadatel zajistit, aby podrobný popis způsobu výroby, kontroly jakosti během výroby a validace procesu byly dodány výrobcem léčivé látky přímo příslušným orgánům. V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být nezbytné, aby žadatel převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumentace a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají příslušným orgánům.
Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a podle § 24 odst. 6 až 8 zákona musí obsahovat výsledky zkoušek týkajících se kontroly jakosti všech použitých složek a předkládají se v souladu s následujícími ustanoveními.

1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisech
Monografie Evropského lékopisu se použijí pro všechny látky, které jsou v něm uvedeny.
Pokud jde o ostatní látky, lze u přípravků vyráběných v České republice uplatnit monografie Českého lékopisu a v případě přípravků vyráběných v jiných členských státech Společenství lze uplatnit požadavky příslušného lékopisu členského státu Společenství.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu, Českého lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států Společenství, považují se ustanovení § 24 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.
Odkaz na lékopisy třetích zemí může být uznán v případech, kdy látka není popsána ani v Evropském lékopise, ani v příslušném lékopise členského státu Společenství; v tomto případě se monografie předloží případně spolu s překladem, za který je odpovědný žadatel.
Barviva musí ve všech případech vyhovovat požadavkům směrnice 78/25/EHS.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopise, předloží se důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky daného lékopisu na jakost.
V případech, kdy by specifikace nebo jiná ustanovení uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo v příslušném lékopise členského státu Společenství mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může veterinární ústav požadovat od osoby odpovědné za uvedení přípravku na trh vhodnější specifikace.
Veterinární ústav informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Žadatel o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.
V případech, kdy není výchozí surovina popsána ani v Evropském lékopise, Českém lékopise nebo v lékopise členského státu Společenství, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel kopii monografie, v případě potřeby společně s validací zkušebních postupů obsažených v monografii a případně s překladem. Pro léčivé látky se předloží průkaz schopnosti monografie kontrolovat odpovídajícím způsobem jejich jakost.

2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

2.1. Výchozí suroviny biologického původu
Popis se uvede formou monografie.
Výroba vakcín musí být pokud možno založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro výrobu imunologických veterinárních přípravků obsahujících séra se uvede původ, obecný zdravotní stav a imunologický stav zvířat, od kterých jsou získávána; musí být používány definované směsi surovin.
Původ a veškeré kroky prováděné s výchozími surovinami se popíší a dokumentují. V případě geneticky upravených výchozích surovin tyto informace obsahují podrobnosti, jako popis výchozích buněk nebo kmenů, konstrukci expresního vektoru (název, původ, funkce replikonu, promotor a další prvky regulátora), kontrolu účinné inzerce sekvence DNA nebo RNA, oligonukleotidové sekvence plazmidového vektoru v buňkách, plazmid použitý pro kontransfekci, přidané nebo deletované geny, biologické vlastnosti konečného systému a exprimované geny, číslo kopie a genetickou stabilitu.
Inokula, včetně buněčných bank a neupraveného séra pro výrobu imunních sér, se zkoušejí na identitu a přítomnost cizích agens.
Předloží se informace týkající se všech použitých látek biologického původu ve všech stadiích výrobního postupu. Informace zahrnují
– podrobnosti o zdroji surovin,
– podrobnosti o veškerých prováděných úpravách, purifikaci a inaktivaci, společně s údaji o validaci těchto postupů a kontrolách prováděných v jednotlivých stadiích výrobního postupu,
– podrobnosti o všech zkouškách na kontaminaci prováděných u každé šarže látky.
Pokud je zjištěna přítomnost nebo existuje-li podezření na přítomnost cizích agens, musí být příslušná surovina vyřazena z výroby nebo použita pouze za velmi výjimečných okolností, když další zpracování přípravku zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci; odstranění nebo inaktivace těchto cizích agens musí být prokázáno.
Pokud jsou použity buněčné banky, musí být prokázáno, že buněčné charakteristiky zůstávají nezměněny až do nejvyšší pasáže použité pro výrobu.
V případě živých oslabených vakcín se předloží průkaz stability dosaženého oslabení inokula.
Pokud to požaduje veterinární ústav, předloží se vzorky biologické výchozí suroviny nebo činidel použitých v kontrolních postupech, aby mohl veterinární ústav zajistit provedení kontrolních zkoušek.

2.2. Výchozí suroviny, které nemají biologický původ
Popis se uvede formou monografie s následujícími náležitostmi
– název výchozí suroviny splňující požadavky oddílu A bodu 2 se doplní všemi obchodními nebo vědeckými synonymy,
– popis výchozí suroviny uvedený formou podobnou té, která je používána v popisné části látek v Evropském lékopise,
– funkce výchozí suroviny,
– způsob identifikace,
– čistota se popisuje ve vztahu k celkovému množství očekávaných nečistot, zejména těch, které mohou mít škodlivý účinek, a případně těch, které by s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu přípravku nebo zkreslit analytické výsledky, předloží se krátký popis provedených zkoušek k určení čistoty každé šarže výchozí suroviny.
– uvedou se všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby maximální doba skladování.

E. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ V PRŮBĚHU VÝROBNÍHO PROCESU

1. Údaje a dokumenty přiložené k žádosti o registraci obsahují podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem ověření souladu výrobního procesu a konečného přípravku.

2. V případě inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín, musí být inaktivace či detoxikace zkoušeny v každém výrobním cyklu bezprostředně po proběhnutí procesu inaktivace či detoxikace.

F. KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. h) a i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona obsahují údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku. Pokud existují příslušné monografie a pokud se použijí zkušební postupy a limity jiné, než jsou ty, které jsou uvedeny v monografiích Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v Českém lékopise či v lékopisu některého členského státu Společenství, předloží se průkaz, že by konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle daných monografií, splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro příslušnou lékovou formu. V žádosti o registraci se uvedou ty zkoušky, které jsou prováděny u reprezentativních vzorků každé šarže konečného přípravku. Uvede se frekvence zkoušek, které nejsou prováděny u každé šarže. Uvedou se limity pro propouštění.

1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy zařazeny mezi zkoušky konečného přípravku, a to i v případě, že byly provedeny v průběhu výrobního procesu.
Tyto zkoušky, jsou-li použitelné, se týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních nebo mikrobiologických zkoušek, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, index lomu atd. Pro každou z těchto vlastností žadatel pro každý jednotlivý případ určí specifikace s příslušnými přípustnými limity.

2. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek
U všech zkoušek se uvede s dostatečně přesnými podrobnostmi popis metod analýzy konečného přípravku, aby je bylo možné snadno opakovat.
Stanovení biologické účinnosti léčivé látky či léčivých látek se provede buď u průměrného reprezentativního vzorku výrobní šarže, nebo u určitého počtu jednotek lékové formy analyzovaných jednotlivě.
Pokud je to nezbytné, provede se specifická zkouška identifikace.
V určitých výjimečných případech, pokud by stanovení obsahu léčivých látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve velmi nízkých množstvích, vyžadovalo složité, obtížně proveditelné zkoušení každé výrobní šarže, může být stanovení obsahu jedné nebo více léčivých látek v konečném přípravku vynecháno za výslovné podmínky, že jsou taková stanovení prováděna ve stadiu meziproduktů výrobního procesu v co možná nejpozdějším stadiu výrobního procesu. Tato úleva nesmí být rozšířena na charakterizaci daných látek. Tento zjednodušený postup se doplní metodou kvantitativního hodnocení umožňující příslušným orgánům ověřit, že je imunologický veterinární přípravek v souladu se svým složením poté, co byl uveden na trh.

3. Identifikace a stanovení obsahu adjuvans
Pokud jsou k dispozici zkušební postupy, musí být u konečného přípravku ověřeno množství a povaha adjuvans a jeho složek.

4. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Pokud je to nutné, musí být pomocná látka či pomocné látky podrobeny alespoň zkouškám totožnosti.
Zkušební postup navržený pro identifikaci barviv musí umožnit ověření, že jsou takové látky uvedeny v seznamu přiloženém ke směrnici 78/25/EHS.
Zkoušky horního a spodního limitu je povinné pro konzervační látky; zkoušky horního limitu jsou povinné pro jakoukoliv jinou pomocnou látku, která může být příčinou nežádoucího účinku.

5. Zkoušky bezpečnosti
Kromě výsledků zkoušek předložených v souladu s částí 3 uvedou se údaje o zkouškách bezpečnosti. Tyto zkoušky spočívají nejlépe ve studiích předávkování prováděných alespoň u jednoho z nejcitlivějších cílových druhů a alespoň doporučenou cestou podání, která představuje největší riziko.

6. Zkoušky na sterilitu a čistotu
V souladu s povahou imunologického veterinárního přípravku, způsobem a podmínkami výroby se provedou příslušné zkoušky k průkazu nepřítomnosti kontaminace cizími agens nebo jinými látkami.

7. Inaktivace
Je-li to na místě, provede se u přípravku v konečném vnitřním obalu zkouška k ověření inaktivace.

8. Reziduální vlhkost
Každá šarže lyofilizovaného přípravku musí být zkoušena na obsah reziduální vlhkosti.

9. Soulad mezi jednotlivými šaržemi
K zajištění toho, aby byla účinnost jednotlivých šarží opakovatelná, a k průkazu splnění specifikací musí být u každého konečného nerozplněného přípravku nebo u každé šarže konečného přípravku provedeny zkoušky účinnosti, s příslušnými limity, založené na metodách prováděných in vitro nebo in vivo, včetně příslušných referenčních látek, jsou-li dostupné; za výjimečných okolností, smí být zkoušení účinnosti prováděno ve stadiu meziproduktu výrobního procesu, v co možná nejpozdější fázi výrobního procesu.

G. ZKOUŠKY STABILITY
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. f) a h) zákona musí být předloženy v souladu s následujícími požadavky.
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byla stanovena doba použitelnosti navržená žadatelem. Tyto zkoušky musí být vždy studiemi prováděnými v reálném čase; provedou se u dostatečného počtu šarží vyrobených v souladu s popsaným výrobním postupem a u přípravků skladovaných v konečném vnitřním obalu či konečných vnitřních obalech; tyto zkoušky zahrnují biologické a fyzikálně-chemické zkoušky stability.
Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrženou dobu použitelnosti za všech doporučených podmínek skladování.
V případě přípravků podávaných v krmivu se rovněž uvedou informace o době použitelnosti přípravku v různých stadiích přimíchání do krmiva, pokud je zamícháván v souladu s doporučenými pokyny.
Pokud konečný přípravek vyžaduje před podáním rekonstituci, jsou nutné podrobnosti o navrhované době použitelnosti přípravku rekonstituovaného v souladu s doporučením. Předloží se údaje dokládající navrhovanou dobu použitelnosti rekonstituovaného přípravku.

ČÁST 3
Zkoušení bezpečnosti

A. ÚVOD

1. Zkoušky bezpečnosti musí prokázat možná rizika imunologického veterinárního přípravku, která se mohou vyskytnout za navržených podmínek použití u zvířat; tato rizika se hodnotí ve vztahu k možným přínosům přípravku.
Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živé organismy, zejména takové, které mohou být rozšiřovány vakcinovanými zvířaty, zhodnotí se možné riziko pro nevakcinovaná zvířata stejného nebo jiného druhu, která mohou být vystavena přípravku.

2. Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona musí být předloženy v souladu s požadavky oddílu B.

3. Laboratorní zkoušky se provádí vždy ve shodě se zásadami správné laboratorní praxe.

B. OBECNÉ POŽADAVKY

1. Zkoušky bezpečnosti se provádějí u cílových druhů.

2. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a obsahujícímu maximální titr nebo účinnost, pro kterou je žádost předložena.

3. Vzorek použitý pro zkoušení bezpečnosti se odebere z šarže nebo šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti o registraci.

C. LABORATORNÍ ZKOUŠKY

1. Bezpečnost podání jedné dávky
Imunologický veterinární přípravek musí být podáván v doporučené dávce a všemi doporučenými cestami podání zvířatům všech druhů a kategorií, pro které je určen, včetně nejmladších zvířat, u kterých má být podáván. Zvířata musí být pozorována a vyšetřována na příznaky systémových nebo místních reakcí. Pokud je to na místě, tyto studie zahrnují podrobné postmortální makroskopické a mikroskopické vyšetření místa podání. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.
Zvířata musí být pozorována a vyšetřována až do doby, kdy už nelze očekávat výskyt reakcí, období pozorování a vyšetřování zvířat však vždy trvá nejméně 14 dnů po podání.

2. Bezpečnost jednoho podání zvýšené dávky
Zvýšená dávka imunologického veterinárního přípravku musí být podána všemi doporučenými cestami podání zvířatům nejcitlivějších kategorií cílových druhů. Zvířata musí být pozorována a vyšetřována na příznaky systémových a místních reakcí. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.
Zvířata musí být pozorována a vyšetřována nejméně po dobu 14 dnů po podání.

3. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky
Opakované podání jedné dávky může být nezbytné k odhalení veškerých nežádoucích účinků vyvolaných takovým podáním. Tyto zkoušky se provádějí u nejcitlivějších kategorií cílových druhů, s využitím doporučené cesty podání.
Zvířata musí být pozorována a vyšetřována nejméně po dobu 14 dnů po posledním podání na příznaky systémových a místních reakcí. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

4. Vyšetření reprodukčních ukazatelů
Vyšetření reprodukčních ukazatelů se zváží, pokud údaje naznačují, že výchozí surovina, ze které je přípravek odvozen, může být potenciálním rizikovým faktorem. Vyšetří se reprodukční ukazatele samců a nebřezích a březích samic po podání doporučené dávky všemi doporučenými cestami podání. Dále se vyšetří škodlivé účinky na potomstvo, včetně teratogenních a abortivních účinků.
Tyto studie mohou tvořit část studií bezpečnosti popsaných v odstavci 1.

5. Vyšetření imunitních funkcí
Pokud by imunologický veterinární přípravek mohl nepříznivě ovlivnit imunitní odpověď vakcinovaného zvířete nebo jeho potomstva, provedou se vhodné zkoušky imunitních funkcí.

6. Zvláštní požadavky na živé vakcíny

6.1. Šíření vakcinačního kmene
Musí být vyšetřeno šíření vakcinačního kmene z vakcínovaných na nevakcinovaná cílová zvířata, a to s využitím doporučené cesty podání, která může s největší pravděpodobností působit šíření. Navíc může být nezbytné vyšetřit šíření na necílové druhy, které by mohly být vysoce vnímavé k živému vakcinačnímu kmeni.

6.2. Šíření ve vakcinovaném zvířeti
Trus, moč, mléko, vejce, sekrety dutiny ústní, nosní a další sekrety musí být zkoušeny na přítomnost organismu. Dále mohou být nezbytné studie šíření vakcinačního kmene v těle, se zvláštní pozorností k predilekčním místům replikace organismu. Tyto studie se provedou v případě živých vakcín pro dobře zavedená zoonotická onemocnění zvířat určených k produkci potravin.

6.3. Reverze k virulenci oslabených vakcín
Reverze k virulenci musí být vyšetřena u materiálu z úrovně pasáže, která je mezi matečným inokulem a konečným přípravkem nejméně oslabena. Úvodní vakcinace se provede s použitím doporučené cesty podání, která může nejpravděpodobněji vést k reverzi k virulenci. Provede se nejméně pět následných pasáží u zvířat cílového druhu. Pokud to není technicky možné v důsledku toho, že se organismus nereplikuje odpovídajícím způsobem, u cílového druhu se provede tolik pasáží, kolik je možno provést. Pokud je to nezbytné, může být mezi dvěma pasážemi in vivo provedeno pomnožení organismů in vitro. Pasáže se provedou cestou podání, která nejpravděpodobněji povede k reverzi k virulenci.

6.4. Biologické vlastnosti vakcinačního kmene
K co možná nejpřesnějšímu stanovení charakteristických biologických vlastností vakcinačního kmene (např. neurotropismus) může být potřebné provedení dalších zkoušek.

6.5. Rekombinace nebo předávání genomu kmenů
Musí být diskutována pravděpodobnost rekombinace nebo předávání genomu s terénními nebo dalšími kmeny.

7. Studie reziduí
U imunologických veterinárních přípravků není za běžných okolností nutné provést studii reziduí. Pokud jsou však při výrobě imunologického veterinárního přípravku použity adjuvans a/nebo konzervační látky, posoudí se možnost veškerých reziduí, která zůstávají v potravinách. Pokud je to nezbytné, prošetří se účinky těchto reziduí. V případě živých vakcín proti zoonotickým onemocněním může být dále kromě studií popsaných v odstavci 6.2 požadováno stanovení reziduí v místě podání.
Předloží se návrh na ochrannou lhůtu a dostatečnost ochranné lhůty musí být diskutována ve vztahu k veškerým studiím reziduí, které byly provedeny.

8. Interakce
Musí být uvedeny veškeré známé interakce s dalšími přípravky.

D. STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH
S výjimkou odůvodněných případů, laboratorní výsledky se doplní podpůrnými údaji ze studií prováděných v terénních podmínkách.

E. EKOTOXICITA
Účelem studie ekotoxicity imunologického veterinárního přípravku je zhodnotit možné škodlivé účinky, které může použití přípravku způsobit životnímu prostředí, a stanovit veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k omezení těchto rizik.
Hodnocení ekotoxicity je, s výjimkou žádostí předkládaných podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona, povinné pro všechny žádosti o registraci imunologického veterinárního přípravku.
Toto hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích.
První fáze hodnocení se provede vždy: zkoušející zhodnotí možný rozsah vystavení životního prostředí přípravku, jeho léčivým látkám nebo významným metabolitům, při zohlednění
– cílových druhů a navrhovaného způsobu použití (např. hromadné podání nebo podání jednotlivému zvířeti),
– způsobu podání, zejména pravděpodobného rozsahu, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,
– možného vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných metabolitů ošetřenými zvířaty do životního prostředí, přetrvávání v těchto výměšcích,
– nakládání s nepoužitým přípravkem nebo odpady z tohoto přípravku.
Pokud závěry první fáze poukazují na možné vystavení životního prostředí přípravku, žadatel přikročí k druhé fázi a zhodnotí možnou ekotoxicitu přípravku. Pro tento účel posoudí rozsah a délku trvání vystavení životního prostředí přípravku a informace o fyzikálně-chemických, farmakologických a toxikologických vlastnostech látky získané při provádění dalších zkoušek a hodnocení požadovaných zákonem a jeho prováděcími předpisy. Pokud je to nezbytné, provedou se další vyšetření vlivu přípravku (půda, voda, vzduch, vodní systémy, necílové organismy).
Tato další vyšetření týkající se imunologických veterinárních přípravků nebo léčivých látek nebo případných vylučovaných metabolitů se provedou v souladu se zkušebními protokoly stanovenými v příloze V směrnice Rady 67/548/EHS ze dne 27. června 1967 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek, nebo pokud tyto protokoly dostatečně nepostihují celou problematiku, v souladu s dalšími mezinárodně uznávanými protokoly. Počet a typy zkoušek a kritéria pro jejich hodnocení závisí na stavu vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost.

ČÁST 4
Zkoušky účinnosti

A. ÚVOD

1. Účelem hodnocení popsaných v této části je prokázat nebo potvrdit účinnost imunologického veterinárního přípravku. Veškerá tvrzení uváděná žadatelem s ohledem na vlastnosti, účinky a použití přípravku musí být v celém rozsahu podpořena výsledky specifických hodnocení obsažených v žádosti o registraci.

2. Údaje a dokumenty, které jsou předkládány s žádostí o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona, musí být předloženy v souladu s níže uvedenými ustanoveními.

3. Veškerá veterinární klinická hodnocení se provádějí v souladu s plně posouzeným podrobným protokolem hodnocení, který musí být písemně zaznamenán před zahájením hodnocení. Pohoda zvířat zařazených do hodnocení je předmětem veterinárního dozoru a je plně zohledněna při přípravě jakéhokoliv protokolu hodnocení a v průběhu celého provádění hodnocení.
Požadují se předem vypracované systematické písemné postupy pro organizaci, provádění, sběr údajů, dokumentaci a ověřování klinických hodnocení.

4. Před zahájením jakéhokoliv hodnocení musí být získán a dokumentován informovaný souhlas majitele zvířat, která mají být zařazena do hodnocení. Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o následcích zařazení ošetřovaných zvířat do hodnocení s ohledem na další zacházení s těmito zvířaty nebo s ohledem na získávání potravin od ošetřených zvířat. Kopie tohoto oznámení podepsaná a datovaná majitelem zvířat je součástí dokumentace hodnocení.

5. Pokud není hodnocení prováděno s využitím zaslepení, použijí se ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů pro označování přípravků (například § 26c zákona) obdobně pro označení přípravků určených k použití ve veterinárních klinických hodnoceních. Ve všech případech se v označení uvedou výrazně a nesmazatelně slova „Pouze pro použití ve veterinárním klinickém hodnocení“

B. OBECNÉ POŽADAVKY

1. Volba vakcinačního kmene musí být zdůvodněna na základě epizootologických údajů.

2. Hodnocení účinnosti prováděné v laboratoři se provádí formou kontrolovaných hodnocení, s využitím neošetřovaných zvířat v kontrolních skupinách.
Obecně jsou tato hodnocení doplněna hodnoceními prováděnými za terénních podmínek, včetně neošetřovaných kontrolních zvířat.
Veškerá hodnocení se popíší pomocí dostatečně přesných podrobností, aby je bylo možno zopakovat v kontrolních hodnoceních prováděných na žádost příslušných orgánů. Zkoušející prokáže platnost veškerých použitých technik. Všechny výsledky se uvedou tak přesně, jak je to jen možné.
Musí být podány zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých i nepříznivých.

3. Účinnost imunologického veterinárního přípravku se prokáže pro všechny kategorie všech druhů, pro které je vakcinace doporučena, všemi doporučenými cestami podání a s využitím navrženého časového rozvrhu podávání. Odpovídajícím způsobem se zhodnotí vliv pasivně získaných a mateřských protilátek na účinnost vakcíny. Veškerá tvrzení týkající se nástupu a trvání ochrany se doloží údaji z hodnocení.

4. Musí být prokázána účinnost každé složky polyvalentních a kombinovaných imunologických veterinárních léčivých přípravků. Pokud je přípravek doporučen k podání v kombinaci s dalším veterinárním léčivým přípravkem nebo k současnému podání s dalším veterinárním přípravkem, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.

5. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu navrženého žadatelem, musí být prokázán účinek primovakcinace či revakcinace nebo přispění přípravku k účinnosti celého schématu.

6. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a obsahujícímu minimální titr nebo účinnost, pro kterou je žádost předložena.

7. Vzorky použité pro hodnocení účinnosti se získávají z šarže nebo šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti o registraci.

8. V případě diagnostických imunologických veterinárních přípravků podávaných zvířatům žadatel uvede, jak mají být interpretovány reakce na přípravek.

C. HODNOCENÍ PROVÁDĚNÁ V LABORATOŘI

1. Prokázání účinnosti se zásadně provádí za řádně kontrolovaných laboratorních podmínek čelenží po podání imunologického veterinárního přípravku cílovému zvířeti za doporučených podmínek použití. Pokud je to možné, musí podmínky, za kterých je čelenž provedena, napodobovat přirozené podmínky infekce, například s ohledem na množství čelenžních organismů a způsob podání čelenže.

2. Pokud je to možné, stanoví se a dokumentuje imunitní mechanismus (buněčná/humorální imunita, místní/generalizovaná odpověď, třídy imunoglobulinů), který je zahájen po podání imunologického veterinárního přípravku cílovým zvířatům doporučenou cestou podání.

D. HODNOCENÍ PROVÁDĚNÁ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH

1. S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních hodnocení doplní údaji hodnocení prováděných v terénních podmínkách.

2. Pokud laboratorní hodnocení nemohou poskytnout podklady pro hodnocení účinnosti, je možné uznat pouze hodnocení provedená v terénních podmínkách.

ČÁST 5
Údaje a dokumenty týkající se zkoušení bezpečnosti a hodnocení účinnosti imunologických veterinárních léčivých přípravků

A. ÚVOD
Jako každá vědecká práce musí dokumentace týkající se bezpečnosti a účinnosti obsahovat úvod, ve kterém je definován předmět a jsou uvedeny zkoušky, které byly provedeny v souladu s částmi 3 a 4, a shrnutí, spolu s odkazy na publikovanou literaturu. Pokud nejsou některé ze zkoušek či hodnocení uvedených v částech 3 či 4 uvedeny, podá se odůvodnění.

B. LABORATORNÍ STUDIE
U všech studií musí být uvedeny následující údaje:

1. shrnutí;

2. název osoby, která studie provedla;

3. podrobný experimentální protokol, ve kterém je uveden popis metod, použitých zařízení a látek, podrobnosti, jako je druh, plemeno nebo linie zvířat, kategorie zvířat, odkud byla získána, jejich identifikace a počet, podmínky, za kterých byla držena a krmena (mimo jiné s uvedením, zda byla prosta specifikovaných patogenů nebo specifikovaných protilátek, typu a množství veškerých doplňkových látek obsažených v krmivu), dávka, cesta, rozvrh a data podání, popis použitých statistických metod;

4. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována;

5. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek), příznivé i nepříznivé. Údaje se popíší dostatečně podrobně, aby bylo možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem. Primární údaje se předloží ve formě tabulek. K vysvětlení a doložení mohou být výsledky provázeny reprodukcemi záznamů, mikrosnímky atd.;

6. povaha, frekvence a trvání pozorovaných vedlejších účinků;

7. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií a důvody pro jejich vyřazení;

8. statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program zkoušení, a rozptyl v datech;

9. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění;

10. veškeré podrobnosti týkající se přípravků (jiných než zkoušený přípravek), které musely být podány v průběhu studie;

11. objektivní diskuse o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

C. STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH
Údaje týkající se studií prováděných v terénních podmínkách musí být dostatečně podrobné, aby bylo možné přijmout objektivní stanovisko.Musí obsahovat následující náležitosti:

1. shrnutí;

2. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího;

3. místo a datum podání, jméno a adresu majitele zvířete či zvířat;

4. podrobnosti o protokolu hodnocení, s uvedením popisu metod, použitých zařízení a látek, podrobnosti jako cesta podání, rozvrh podávání, dávka, kategorie zvířat, délka pozorování, sérologická odpověď a další vyšetření provedená u zvířat po podání;

5. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřena;

6. identifikaci ošetřených zvířat a zvířat v kontrolních skupinách (podle situace hromadná nebo individuální), jako je druh, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;

7. krátký popis způsobu chovu a výživy, s uvedením typu a množství veškerých doplňkových látek obsažených v krmivu;

8. veškeré údaje týkající se pozorování, parametrů užitkovosti a výsledků (s uvedením průměrů a směrodatných odchylek); pokud byly prováděny zkoušky a měření u jednotlivých zvířat, uvedou se individuální údaje;

9. veškerá pozorování a výsledky studií, příznivé i nepříznivé, s kompletním uvedením pozorování a výsledků objektivních zkoušek působení požadovaných pro hodnocení přípravku; uvedou se použité techniky a vysvětlí se význam všech odchylek ve výsledcích;

10. účinek na užitkovost zvířat (např. snášku vajec, mléčnou produkci, reprodukční ukazatele);

11. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií a důvody pro jejich vyřazení;

12. povahu, frekvenci a trvání pozorovaných nežádoucích účinků;

13. výskyt a průběh jakýchkoliv interkurentních onemocnění;

14. veškeré podrobnosti týkající se přípravků (jiných než zkoušený přípravek), které byly podány před nebo současně se zkoušeným přípravkem nebo v období pozorování; podrobnosti o všech pozorovaných interakcích;

15. objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.

D. OBECNÉ ZÁVĚRY
Uvedou se obecné závěry týkající se výsledků zkoušek a hodnocení provedených v souladu s částmi 3 a 4. Musí obsahovat objektivní diskusi o všech získaných výsledcích a vést k závěru o bezpečnosti a účinnosti imunologického veterinárního přípravku.

E. ODKAZY NA LITERATURU
Uvedou se podrobně odkazy na literaturu zmiňované ve shrnutí uvedeném v rámci oddílu A.

ODDÍL II
POŽADAVKY NA OBSAH A ČLENĚNÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTACE PŘIKLÁDANÝCH K ŽÁDOSTI O ZJEDNODUŠENOU REGISTRACI VETERINÁRNÍCH HOMEOPATICKÝCH PŘÍPRAVKŮ V SOULADU S § 24b ZÁKONA
K žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických přípravků se přikládají údaje a dokumenty dokládající zejména farmaceutickou jakost a homogenitu šarží příslušného přípravku.
K žádosti se přikládají vždy alespoň:

1. Administrativní údaje, obsahující
– název přípravku,
– označení základní látky či látek s uvedením vědeckého názvu nebo lékopisného názvu základní látky,
– stupeň či stupně ředění,
– způsob a cestu podání,
– cílové druhy zvířat,
– velikost balení, druh obalu,
– obchodní firma, popřípadě název, a sídlo žadatele o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a bydliště žadatele o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a stejné údaje o výrobci či výrobcích, neshoduje-li se s osobou žadatele o registraci,
– počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristiku předložených vzorků,
– uvedení všech míst výroby a pro každé místo výroby s uvedením výrobních operací, které jsou zde prováděny a s dokladem, že výrobce je držitelem platného povolení k výrobě veterinárních přípravků v příslušném rozsahu,
– seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o jeho registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o registraci či jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam zemí, kde byla žádost o registraci přípravku zamítnuta či vzata zpět z důvodu bezpečnosti přípravku,
– jeden nebo více vzorků nebo návrh vnitřního a vnějšího prodejního obalu přípravku.

2. Dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a kontroly základní látky či látek a dokládající údaje o homeopatické povaze základní látky či látek s odkazem na odbornou literaturu; v případě homeopatických imunologických veterinárních přípravků obsahujících látky biologického původu se dále uvede popis opatření k zajištění nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku.

3. Výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou formu a popis způsobu ředění a potenciace.

4. Údaje prokazující stabilitu přípravku.

ODDÍL III
KRITÉRIA PRO DOKLÁDÁNÍ DOBŘE ZAVEDENÉHO LÉČEBNÉHO POUŽITÍ SLOŽKY ČI SLOŽEK VETERINÁRNÍHO PŘÍPRAVKU V SOULADU S § 24 ODST. 6 PÍSM. B) ZÁKONA
K doložení, že složka či složky veterinárních přípravků, nejde-li o složky imunologických veterinárních přípravků, u kterých se dobře zavedené léčebné použití neuplatní, mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti, se použijí tato pravidla:

a) doloží se doba, po kterou je složka či složky, které obsahuje veterinární přípravek, používány při poskytování veterinární péče, přičemž tato doba nezbytná pro doložení dobře zavedeného léčebného použití je obvykle alespoň deset roků od prvního systematického a dokumentovaného používání složky na území České republiky či členských států Společenství,

b) doloží se veškeré aspekty bezpečnosti a účinnosti složky či složek pro všechny cílové druhy zvířat podle Oddílu I této přílohy formou odkazů na odbornou literaturu, kopií plných textů publikovaných v literatuře, monografií a přehledů publikované odborné literatury, popřípadě doplněnými studiemi či hodnoceními provedenými žadatelem; předloží se veškeré dostupné příznivé i nepříznivé údaje,

c) zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím údajům a předloží se zdůvodnění, že je doložena účinnost či přijatelná úroveň bezpečnosti pro jednotlivé cílové druhy zvířat, i když chybí některé údaje,

d) předloží se podrobný popis postupu, který byl použit při vyhledávání publikované literatury a zdůvodnění pro zařazení příslušných odkazů k dané žádosti,

e) zpráva experta zdůvodní závažnost a využitelnost všech předložených údajů, včetně údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh; zváží se, zda přípravek, pro který existují údaje v odborné literatuře, může být navzdory existujícím rozdílům považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace,

f) v předložené dokumentaci se dále zohledňují zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh.

ODDÍL IV
SESTAVENÍ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE
Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci jsou před předložením veterinárnímu ústavu sestaveny odborníky s nezbytnou technickou nebo odbornou kvalifikací.
Podle jejich příslušné kvalifikace je úlohou odborníků:

a) provádět takovou činnost, která spadá do jejich specializace (analytická činnost, farmakologie a podobné experimentální vědy, klinická hodnocení), a popisovat objektivně získané výsledky kvalitativním a kvantitativním způsobem;

b) popisovat svá pozorování v souladu s touto přílohou a uvádět

1. v případě analytiků, zda veterinární přípravek odpovídá uvedenému složení, a uvést zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem,

2. v případě farmakologů a příslušně kvalifikovaných specialistů toxicitu veterinárního přípravku a pozorované farmakologické vlastnosti a dále, zda po podání veterinárního přípravku, za běžných podmínek použití a při dodržení doporučené ochranné lhůty, neobsahují potraviny získané od ošetřených zvířat rezidua, která by mohla představovat riziko pro zdraví spotřebitele,

3. v případě klinických lékařů, zda u zvířat ošetřených veterinárním přípravkem zjistili účinky odpovídající informacím předloženým výrobcem podle § 24 odst. 5 až 8 zákona, zda je veterinární přípravek dobře snášen, jakou dávku navrhují a jaké jsou kontraindikace a případné nežádoucí účinky;

c) předkládat odůvodnění pro případné využití odkazů na zveřejněné údaje podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona.