KLINICKÉ HODNOCENÍ HUMÁNNÍCH LÉČIV

ETICKÉ KOMISE
Ustavení, složení a činnost etické komise

ZKOUŠEJÍCÍ

ZADAVATEL

MONITOROVÁNÍ A AUDIT KLINICKÉHO HODNOCENÍ

(1) Ustavením etické komise podle § 35 odst. 1 zákona se rozumí písemné jmenování členů etické komise tak, aby jejich počet činil nejméně pět a aby tato komise měla kvalifikaci a zkušenost posuzovat a hodnotit předkládané klinické hodnocení z hlediska vědeckého, lékařského a etického. Před jmenováním členů etické komise si zdravotnické zařízení, případně Ministerstvo zdravotnictví nebo krajský úřad (dále jen „osoba“), které komisi ustavuje, vyžádá jejich písemný souhlas s členstvím v etické komisi a s dodržováním podmínek uvedených v ustanovení § 35 odst. 1 písm. a) až c) zákona.

(2) Při jmenování nových členů komise poté, kdy komise již byla ustavena, se postupuje podle odstavce 1 obdobně.

(3) Osoba, která etickou komisi ustavila, to neprodleně oznámí Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, včetně dalších údajů podle § 35 odst. 3 zákona.

(4) Pokud má etická komise vykonávat i činnost etické komise pro multicentrická hodnocení, požádá o toto určení Ministerstvo zdravotnictví a současně poskytne Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv kopii žádosti spolu s dokumentací stanovenou pro činnost etické komise zákonem a touto vyhláškou. Státní ústav pro kontrolu léčiv ve lhůtě 60 dnů ověří, zda splňuje stanovené podmínky, a předá své stanovisko Ministerstvu zdravotnictví. Ministerstvo zdravotnictví rozhodne do 30 dnů od obdržení stanoviska Státního ústavu pro kontrolu léčiv, zda etická komise může být určena jako etická komise pro multicentrická hodnocení. Toto určení Ministerstvo zdravotnictví oznámí etické komisi, osobě, která ji ustavila, a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv.

(5) Probíhá-li ve zdravotnickém zařízení klinické hodnocení, ke kterému byl vydán souhlas etickou komisí ustavenou zdravotnickým zařízením, vedoucí zdravotnického zařízení vytvoří podmínky k tomu, aby tato etická komise vykonávala činnost po celou dobu trvání klinického hodnocení v tomto zdravotnickém zařízení, a pokud dojde ke změnám v jejím složení, aby byla zajištěna plynulá návaznost její činnosti, jakož i jejích práv a povinností.

(1) Etická komise vydává svá stanoviska na schůzích, jejichž konání předem ohlásí způsobem, který je popsán v písemných pracovních postupech etické komise podle odstavce 2. Své stanovisko vyjadřují pouze ti členové komise, kteří se účastní projednávání daného klinického hodnocení a jsou s ním seznámeni. Pro přijetí stanoviska je potřebné vyjádření nejméně pěti členů etické komise, mezi nimiž je přítomen člen, který nemá zdravotnické vzdělání ani odbornou vědeckou kvalifikaci, a člen, který není v pracovním poměru, obdobném pracovněprávním vztahu nebo v závislém postavení ke zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení probíhat. Přijímání stanoviska etické komise se nezúčastní zkoušející.

(2) Etická komise plní své funkce podle písemných pracovních postupů, které zahrnují zejména

c) posuzování žádostí o souhlas etické komise se zahájením klinického hodnocení a provádění průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,

b) způsob plánování schůzí, jejich oznámení členům etické komise a vedení schůzí,

a) určení jejího složení (jména a kvalifikace členů) a zařízení, které ji ustavuje,

h) pracovní postupy podle zvláštních právních předpisů,^2a) pokud etická komise vydává svá stanoviska i pro jiné oblasti biomedicínského výzkumu než pro klinické hodnocení léčiv,

g) vymezení způsobu a lhůt, jak etická komise sděluje údaje požadované zákonem a touto vyhláškou zkoušejícímu či zadavateli, Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv a v případě etické komise pro multicentrická hodnocení též etickým komisím, pokud jsou ustaveny v místech hodnocení,

f) vymezení způsobu, jak etická komise přistupuje k hlášením zkoušejících, informacím získaným dohledem nad klinickým hodnocením či získaným jiným způsobem, a vymezení způsobu, jakým etická komise písemně sdělí zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení svá stanoviska ke klinickému hodnocení, důvody pro svá stanoviska a případné postupy pro přezkoumání stanoviska,

e) urychlené posuzování a vydávání stanoviska k administrativním změnám v probíhajícím klinickém hodnocení,

d) způsob určení průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,

(3) Záznamy uchovávané etickou komisí v souladu s § 35 odst. 12 zákona musí být zpřístupněny na požádání úřadů, které vykonávají státní správu podle § 6 zákona, a zahraničních kontrolních úřadů v oblasti léčiv.

(4) Písemné pracovní postupy, seznam členů etické komise a prohlášení, že etická komise byla ustavena a pracuje v souladu se správnou klinickou praxí a právními předpisy, jsou na požádání poskytnuty zkoušejícímu, zadavateli nebo úřadům uvedeným v odstavci 3.

(5) Zápisy z jednání etické komise obsahují datum, hodinu a místo jednání, seznam přítomných členů, seznam dalších přizvaných přítomných, hlavní body diskuse, záznam stanoviska včetně způsobu, jakým bylo stanovisko přijato, záznam o oznámení možnosti střetu zájmů a podpis nejméně jednoho člena komise.

(6) Zánik etické komise oznamuje osoba, která etickou komisi ustavila, neprodleně Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Tato osoba současně oznámí Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, zda činnost zaniklé etické komise přebírá jiná komise, dále sdělí seznam probíhajících klinických hodnocení, nad kterými zaniklá komise vykonávala dohled, a jakým způsobem je zajištěno uchovávání či předání dokumentace zaniklé etické komise.

(1) Etická komise uděluje souhlas s prováděním klinického hodnocení pouze na podkladě písemné žádosti a po posouzení veškeré předložené dokumentace. Žádost o udělení souhlasu s prováděním klinického hodnocení předkládá příslušné etické komisi zkoušející nebo zadavatel. Písemnosti a podklady se etické komisi předkládají v jazyce, který je členům komise srozumitelný.

(2) Etické komisi se předkládá

b) text informovaného souhlasu poskytovaného subjektům hodnocení a další písemné informace poskytované subjektům hodnocení,

c) postupy pro nábor subjektů hodnocení, zejména inzerce,

a) protokol a jeho případné dodatky,

e) podrobné informace o kompenzacích výdajů a odměnách pro subjekty hodnocení,

d) soubor informací pro zkoušejícího obsahující dostupné údaje o bezpečnosti hodnoceného léčiva,

h) další dokumenty vyžádané etickou komisí.

g) pojistná smlouva o pojištění subjektu hodnocení, zkoušejícího a zadavatele podle § 34 odst. 3 písm. f) zákona,

f) životopis zkoušejícího či jiné dokumenty potvrzující jeho kvalifikaci,

(3) Při posuzování kompenzací, pojištění a odměn etická komise posuzuje vždy, zda

c) kompenzace nepřesahují výdaje prokazatelně vynaložené subjektem hodnocení či zkoušejícím v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení a dále zda odměna pro zkoušející je předem známa a pevně stanovena a zda zadavatel předložil společně se žádostí písemnou dohodu se zkoušejícím o výši této odměny,

b) pojištění odpovědnosti za škodu pro zkoušejícího a zadavatele je zajištěno pojistnou smlouvou, kterou předložil zadavatel společně s žádostí, popřípadě zda pojištění odpovědnosti zkoušejícího či zadavatele není součástí jejich pracovněprávních vztahů,

a) kompenzace či pojištění subjektu hodnocení pro případ smrti nebo škody vzniklé na zdraví v důsledku klinického hodnocení jsou zajištěny pojistnou smlouvou, kterou předkládá zadavatel společně s žádostí,

d) výše odměny pro subjekty hodnocení odpovídá povaze klinického hodnocení, a to zejména ve vztahu k těm výzkumným úkonům, z nichž nemá subjekt hodnocení přímý prospěch.

(4) V případě klinických hodnocení, kdy není před zařazením subjektu do klinického hodnocení možno získat jeho souhlas, etická komise posoudí, jakým způsobem a v jakých lhůtách je v protokolu zajištěno vyžádání souhlasu zákonného zástupce subjektu hodnocení či subjektu hodnocení samého, a zváží, zda není účelné podmínit zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem.

(5) Své stanovisko poskytne etická komise zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve lhůtě stanovené § 35 odst. 8 a 10 zákona.

(6) Jde-li o multicentrické klinické hodnocení, etická komise pro multicentrická hodnocení předá své stanovisko etickým komisím pro jednotlivá místa klinického hodnocení uvedeným v žádosti, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve lhůtě stanovené § 36 odst. 2 zákona. Etické komise pro jednotlivá místa klinického hodnocení poskytnou své stanovisko rovněž zadavateli, příslušné etické komisi pro multicentrická hodnocení a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv v souladu s § 36 odst. 3 zákona.

a) identifikační údaje o posouzeném klinickém hodnocení, zejména název klinického hodnocení, uvedení zadavatele a místo hodnocení, případně identifikační číslo protokolu, datum doručení žádosti a seznam míst provádění klinického hodnocení, ke kterým se etická komise vyjádřila a nad kterými vykonává dohled,

b) seznam hodnocených dokumentů,

c) výrok a jeho odůvodnění,

d) datum vydání stanoviska a podpis nejméně jednoho člena komise, který je k tomu oprávněn písemným postupem podle § 4 odst. 2,

e) v případech klinických hodnocení, kdy není možno před zařazením subjektu do klinického hodnocení získat jeho souhlas, se etická komise výslovně vyjádří, zda souhlasí s postupem zařazování subjektů hodnocení uvedeným v protokolu, a uvede, zda podmiňuje zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem; v případě, že zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem podmíní, uvede rovněž způsob, jakým zkoušející tento souhlas vyžádá a jakým způsobem bude etickou komisí příslušné vyjádření neodkladně poskytnuto,

f) v případě, že stanovisko vydává etická komise pro multicentrická hodnocení, uvede se tato skutečnost a zároveň se uvede seznam míst klinického hodnocení, ke kterým se tato komise vyjádřila a nad kterými vykonává dohled.

(7) Stanovisko etické komise obsahuje

(1) Oznamování dodatků protokolu podle § 38 odst. 1 písm. a) zákona se provádí písemně s odůvodněním a návrhem přepracované příslušné části dokumentace, ke které se dodatek vztahuje. Jde-li o dodatek protokolu administrativní nebo organizační povahy anebo spočívající ve změně údajů nezbytných pro zajištění součinnosti (např. telefon, fax, adresa elektronické pošty) etických komisí a Státního ústavu pro kontrolu léčiv se zadavatelem, zadavatel neprodleně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv a etické komise, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko. Takový dodatek se nepovažuje za významnou změnu protokolu.

(2) Při posouzení dodatku protokolu a vydání stanoviska k tomuto dodatku etická komise postupuje podle § 5 obdobně.

(3) Odvolání souhlasného stanoviska etické komise (§ 36 odst. 7 zákona) oznamuje etická komise neprodleně písemně zkoušejícímu, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Kromě případů, kdy je ohrožena bezpečnost subjektů hodnocení, si etická komise předtím, než rozhodne, vyžádá stanovisko zadavatele, popřípadě zkoušejícího. Etická komise pro multicentrická hodnocení si předtím, než rozhodne, rovněž vyžádá stanoviska etických komisí v jednotlivých místech hodnocení.

(4) Odvolání souhlasu etické komise obsahuje

a) identifikační údaje o klinickém hodnocení, zejména název klinického hodnocení, uvedení zadavatele a míst hodnocení, pro která je souhlas odvoláván, případně identifikační číslo protokolu,

c) opatření k ukončení klinického hodnocení, zejména k převodu pacienta na jinou léčbu, byl-li souhlas odvolán z důvodu ohrožení bezpečnosti subjektů hodnocení a nejsou-li uvedena již v protokolu,

b) odůvodnění odvolání souhlasu,

d) datum odvolání souhlasu a podpis nejméně jednoho člena komise, který je k tomu na základě písemného postupu etické komise oprávněn.

(1) Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčiva, jak jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro zkoušejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých zadavatelem.

(2) Zkoušející získá před zařazením každého subjektu hodnocení do studie písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonného zástupce; v případech klinických hodnocení, kdy před zařazením subjektu do klinického hodnocení není možno získat takový souhlas, se postupuje podle § 34 odst. 8 zákona a podle § 5 odst. 4 této vyhlášky.

(3) Zkoušející v rámci správné klinické praxe

a) zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a přiměřeně kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích, o hodnocených léčivech a o svých úkolech v souvislosti s klinickým hodnocením,

c) zajišťuje, že subjektu hodnocení je poskytnuta přiměřená lékařská péče v případě nežádoucí příhody, včetně klinicky významné odchylky laboratorních hodnot od hodnot normálních, ke které došlo v souvislosti s klinickým hodnocením,

b) vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení,

f) vyvine přiměřené úsilí ke zjištění důvodů pro předčasné odstoupení subjektu z klinického hodnocení, aniž by byla dotčena práva subjektu hodnocení.

d) zjistí-li nebo je-li informován o souběžně probíhajícím onemocnění subjektu hodnocení, informuje subjekt hodnocení o této skutečnosti,

e) v případě souhlasu subjektu hodnocení informuje o účasti subjektu v klinickém hodnocení jeho ošetřujícího lékaře,

(4) Zkoušející nebo jím pověřená osoba vede záznamy o dodávání hodnoceného léčiva na místo provádění klinického hodnocení, o stavu zásob hodnoceného léčiva v místě hodnocení, o užívání každým ze subjektů hodnocení a o vrácení nevyužívaného hodnoceného léčiva zadavateli nebo o jiném způsobu jeho likvidace. Tyto záznamy obsahují datum, množství, šarže, dobu použitelnosti a kódová čísla přiřazená hodnocenému léčivu a subjektům hodnocení. Zkoušející vede záznamy prokazatelně dokumentující, že subjektům hodnocení byly poskytnuty dávky léčiva uvedené v protokolu, a vykazující nakládání se všemi hodnocenými léčivy převzatými od zadavatele.

(5) Zkoušející zajistí, aby hodnocené léčivo bylo užíváno výhradně v souladu se schváleným protokolem, zajistí informovanost každého subjektu hodnocení o správném způsobu používání hodnoceného léčiva a v intervalech vhodných pro dané klinické hodnocení kontroluje, zda každý subjekt hodnocení postupuje podle pokynů.

(6) Pokud se v klinickém hodnocení provádí náhodný výběr subjektů hodnocení (randomizace), zkoušející zajistí, že identifikační kód bude odtajněn pouze v souladu s protokolem. Je-li klinické hodnocení zaslepeno, zkoušející neprodleně informuje zadavatele o jakémkoliv předčasném odslepení hodnoceného léčiva a tuto skutečnost dokumentuje.

(1) Náležitosti poučení subjektu hodnocení a písemného informovaného souhlasu jsou uvedeny v příloze č. 2. Při získávání písemného informovaného souhlasu nesmí být subjekt hodnocení nepatřičně ovlivňován k účasti nebo pokračování v klinickém hodnocení.

(2) Pro získání informovaného souhlasu s účastí v klinickém hodnocení zkoušející používá a předává subjektům hodnocení pouze takové informační materiály, které jsou odsouhlaseny zadavatelem a schváleny příslušnou etickou komisí a Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Tyto informační materiály se aktualizují, odsouhlasují a schvalují, kdykoli jsou k dispozici nové informace podstatné pro subjekty hodnocení.

(3) Zkoušející nebo osoba jím pověřená před získáním informovaného souhlasu poskytne subjektu hodnocení, popřípadě jeho zákonnému zástupci dostatek času pro rozhodnutí a příležitost ke vznesení dotazů ohledně klinického hodnocení; tyto dotazy se zodpoví.

(4) Zkoušející nebo osoba jím pověřená poskytne subjektu hodnocení nebo jeho zákonnému zástupci kopii podepsaného a datem opatřeného informovaného souhlasu, jakož i kopii písemných informací o klinickém hodnocení určených pro subjekty hodnocení, případně včetně veškerých změn a dodatků. V případě, že informovaný souhlas poskytl kromě zákonného zástupce též subjekt hodnocení, obdrží kopii tohoto souhlasu i subjekt hodnocení.

(5) V případě klinického hodnocení na nezletilých osobách

b) zkoušející nebo osoba jím pověřená, která má zkušenosti s prací s dětmi, poskytne nezletilé osobě v rozsahu jejích přepokládaných schopností porozumění pravdivé informace o klinickém hodnocení, zejména o jeho rizicích a přínosech, o možném nepohodlí a případných obtížích, jakož i o oprávnění kdykoli od klinického hodnocení odstoupit,

a) zkoušející získá informovaný souhlas podle § 34 odst. 6 zákona,

c) umožňují-li to schopnosti nezletilé osoby, poskytne jí zkoušející nebo osoba jím pověřená písemné informace o klinickém hodnocení v rozsahu odpovídajícím jejímu stupni vývoje a respektuje její přání ohledně účasti v klinickém hodnocení,

d) vykonává etická komise dohled minimálně v půlročních intervalech; pokud daná etická komise nemá zkušenosti v oblasti dětského lékařství, zajistí pro vykonávání dohledu spoluúčast odborníka kvalifikovaného v oblasti dětského lékařství.

(1) Před zahájením klinického hodnocení ve zdravotnickém zařízení, kde je klinické hodnocení prováděno, musí být k dispozici dokumenty uvedené v oddílu I. přílohy č. 3. Tato příloha rovněž stanoví v oddílech II. a III. dokumentaci, která je vedena v průběhu a po ukončení klinického hodnocení. Tyto dokumenty musí být k dispozici, pokud v povolení ke klinickému hodnocení není stanoveno jinak.

(2) Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými dokumenty; případné nesrovnalosti musí být vysvětleny.

(3) Každá změna nebo oprava v záznamech subjektů hodnocení se označuje datem, podpisem osoby, která provedla změnu, a popřípadě vysvětlením; změna nebo oprava se připojí k původnímu záznamu. Změny nebo opravy provádí zkoušející, jeho spolupracovníci oprávnění změny nebo opravy provádět, či zadavatelem pověřené osoby podle písemných pracovních postupů zadavatele; taková změna či oprava je potvrzena podpisem zkoušejícího.

(4) Záznamy související s klinickým hodnocením v místě provádění klinického hodnocení jsou přístupné zadavateli, členům etické komise a pověřeným osobám kontrolních orgánů podle § 4 odst. 3.

(5) Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, monitora (§ 20 odst. 3), auditora (§ 21 odst. 2), etické komise či kontrolních úřadů umožní přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým hodnocením.

(6) Zpráva o průběhu klinického hodnocení (§ 38 odst. 10 zákona) obsahuje údaje uvedené v příloze č. 4.

(7) Zkoušející informuje neprodleně písemnou zprávou zadavatele, příslušnou etickou komisi a zdravotnické zařízení o jakýchkoliv změnách významně ovlivňujících vedení klinického hodnocení a/nebo zvyšujících riziko subjektů hodnocení.

(8) Dokumentaci klinického hodnocení zkoušející uchovává tak, aby byla zajištěna ochrana údajů o osobě subjektu hodnocení podle zvláštního právního předpisu.^3a) Po ukončení klinického hodnocení zkoušející zajistí uchování zdrojových dokumentů v souladu s předpisy stanovujícími uchovávání zdravotnické dokumentace^3b) a podle zvláštního právního předpisu;^3a) identifikační kódy subjektů hodnocení se uchovávají nejméně po dobu 15 let.

(1) Oznámení závažné nežádoucí příhody zadavateli podle § 38b odst. 1 zákona obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci pacienta, popis příhody, název léčiva vyvolávajícího závažnou nežádoucí příhodu, včetně podávané dávky a způsobu podání. Pokud hlášení není provedeno písemně, neprodleně se potvrdí podrobnou písemnou zprávou. V neprodlených a případných následných písemných zprávách se subjekty hodnocení identifikují přednostně identifikačním kódem.

(2) Nežádoucí příhody včetně laboratorních odchylek, které jsou uvedeny v protokolu jako kritické z hlediska hodnocení bezpečnosti, jsou hlášeny v souladu s požadavky na hlášení a v časových termínech upřesněných zadavatelem v protokolu.

(1) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno před provedením všech úkonů stanovených protokolem (dále jen „předčasné ukončení“), zkoušející o tom neprodleně informuje subjekty hodnocení a zajistí jejich další léčbu a sledování zdravotního stavu.

(2) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno za podmínek uvedených v odstavci 1

b) zadavatelem nebo Státním ústavem pro kontrolu léčiv, zkoušející o tom neprodleně informuje etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly, které poskytne podrobné písemné vysvětlení.

a) zkoušejícím bez předchozího souhlasu zadavatele, zkoušející o tom neprodleně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv, zadavatele a etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly; zadavateli a etické komisi či etickým komisím, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly poskytne podrobné písemné vysvětlení,

(3) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno v důsledku trvalého či dočasného odvolání souhlasu etické komise, zkoušející o tom neprodleně informuje zdravotnické zařízení a zadavatele, kterému podá podrobné písemné vysvětlení.

(4) Zkoušející informuje zadavatele a etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly, o předčasném ukončení provádění klinického hodnocení v daném místě, pokud nejde o případy podle odstavců 2 a 3.

(1) Zadavatel zajišťuje zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek a zacházení s údaji, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a zvláštními právními předpisy,⁴) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost. V případě, že se provádění klinického hodnocení účastní smluvní výzkumná organizace, má tato organizace zaveden systém zabezpečování a řízení jakosti obdobně jako zadavatel.

(2) Zadavatel určí zkoušejícího s přihlédnutím k jeho kvalifikaci, povaze klinického hodnocení a vybavení zdravotnického zařízení, ve kterém má být klinické hodnocení provedeno. Zadavatel dohodne se zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení písemnou smlouvou, která může být i přílohou protokolu, podmínky provádění klinického hodnocení, včetně jeho financování a úhrady nákladů na léčení v případě poškození zdraví subjektu hodnocení v souvislosti s jeho účastí na hodnocení, odpovědnost za jednání s etickou komisí či Státním ústavem pro kontrolu léčiv, uchovávání dokumentace a podávání zpráv a informací. Před uzavřením smlouvy o provedení klinického hodnocení poskytne zadavatel zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení protokol a aktualizovaný soubor informací pro zkoušejícího a poskytne dostatek času pro seznámení se s protokolem a dalšími poskytnutými informacemi.

a) bude provádět klinické hodnocení v souladu se správnou klinickou praxí, příslušnými právními předpisy, podle protokolu odsouhlaseného zadavatelem a v souladu se stanoviskem etické komise,

(3) V písemné smlouvě mezi zadavatelem a zkoušejícím zadavatel zajistí, že tato smlouva obsahuje závazek zkoušejícího, že

b) bude dodržovat postupy pro zaznamenávání a hlášení údajů.

b) bude umožněn přístup do zdravotnických zařízení provádějících klinické hodnocení, ke zdrojovým dokumentům a ke zprávám pro účely monitorování, auditů, inspekcí Státního ústavu pro kontrolu léčiv či zahraničních kontrolních úřadů.

(4) Zadavatel dále zajišťuje, že v písemné smlouvě mezi zadavatelem a zkoušejícím či zdravotnickým zařízením se vyjádří, že

a) základní dokumenty týkající se klinického hodnocení budou uchovávány, dokud zadavatel neoznámí zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení, že již nejsou potřebné,

(5) Zadavatel dále zajišťuje písemnou smlouvou jednoznačné vymezení povinností, funkcí a činností, které přenáší na smluvní výzkumnou organizaci, jestliže se taková organizace účastní provádění klinického hodnocení, odpovědnost za správnost a úplnost získaných údajů zadavatele však zůstává nedotčena.

(6) Před zahájením klinického hodnocení zadavatel vymezí, ustanoví a rozdělí všechny povinnosti a funkce vztahující se ke klinickému hodnocení a zajišťuje, aby se na veškerých činnostech souvisejících s přípravou, prováděním, vyhodnocováním, monitorováním a audity klinického hodnocení podílely pouze dostatečně kvalifikované a zkušené osoby, aby tyto osoby byly poučeny o svých právech, povinnostech a popřípadě funkcích a aby jejich kvalifikace byla dokumentována.

(7) Zadavatel ustanoví náležitě kvalifikovaného a snadno dostupného lékaře pro poskytování konsultací o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením.

(8) Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií a/nebo klinických hodnocení.

(9) Zadavatel zajišťuje aktualizaci souboru informací pro zkoušejícího v případě, že zjistí nové informace o hodnoceném léčivu.

(10) Zjistí-li zadavatel porušení protokolu studie, standardních pracovních postupů, zásad správné klinické praxe, právních předpisů či požadavků Státního ústavu pro kontrolu léčiv zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení, provede neprodleně opatření za účelem zajištění odstranění nedostatků. Jestliže monitorování nebo audit odhalily závažné nebo trvalé porušení podle předchozí věty na straně zkoušejícího či zdravotnického zařízení, ukončí zadavatel účast zkoušejícího v klinickém hodnocení či ukončí klinické hodnocení v tomto místě.

(11) Jestliže zadavatel je zároveň zkoušejícím, vztahují se na něj i ustanovení platná pro zkoušejícího, s výjimkou odstavce 4.

b) všichni zkoušející získají pokyny pro dodržování protokolu, jednotného souboru standardů pro posuzování klinických a laboratorních výsledků a pro vyplňování záznamů subjektů hodnocení,

c) je umožněna komunikace mezi zkoušejícími,

d) zkoušející jsou informováni o závažných neočekávaných nežádoucích účincích hodnocených léčiv, které se vyskytly v ostatních místech hodnocení,

e) žádost o stanovisko etické komise je předložena jediné etické komisi pro multicentrická hodnocení.

(12) V případě klinického hodnocení, které probíhá na více místech, zadavatel zajišťuje zejména, že

a) před zahájením klinického hodnocení jsou dokumentovány odpovědnosti koordinujícího zkoušejícího, pokud je určen, a ostatních zúčastněných zkoušejících,

(13) Zadavatel zajišťuje ověření, že každý subjekt hodnocení poskytl písemný souhlas s přímým přístupem do jeho původní zdravotní dokumentace za účelem monitorování, auditu, kontroly etickou komisí a inspekce kontrolního úřadu v souvislosti s klinickým hodnocením.

(1) Žádost o povolení klinického hodnocení nebo ohlášení klinického hodnocení (§ 37 odst. 2 zákona) podává zadavatel nebo jím pověřená osoba Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. V případě, že žádost či ohlášení podává jiná osoba než zadavatel, předkládá se s každou žádostí či ohlášením pověření zadavatele pro tuto osobu. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně očíslovanými stránkami, opatřené uvedením obsahu. K žádosti se přiloží doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti nebo ohlášení.

(2) S žádostí nebo ohlášením klinického hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení, pokud ve zvláštních případech Státní ústav pro kontrolu léčiv nestanoví jinak, následující dokumentace:
Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro registraci nebo vývoj léčivého přípravku, či jde o klinická hodnocení zvláštní povahy (compassionate use), nevyžaduje se předložení úplné dokumentace.

b) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 5, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,

c) písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,

a) protokol a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 1,

e) formuláře záznamů subjektů hodnocení,

g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 6,

h) v případě multicentrického klinického hodnocení informaci o tom, které etické komisi pro multicentrická hodnocení byla předložena žádost o stanovisko.

d) písemné informace určené subjektům hodnocení včetně poučení subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce,

f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou etickou komisí či zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

(3) Jde-li o klinické hodnocení podléhající povolení a hodnoceným léčivem je geneticky modifikovaný organismus,⁵) předkládá se spolu s žádostí, popřípadě před vydáním povolení, doklad o zapsání geneticky modifikovaného organismu do Seznamu geneticky modifikovaných organismů a produktů schválených pro uvádění do oběhu v České republice podle zvláštního právního předpisu.⁶) Spolu s žádostí se předkládá hodnocení rizika podle zvláštního právního předpisu.⁷)

(4) Na základě vyžádání Státního ústavu pro kontrolu léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Státní ústav pro kontrolu léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup charakteristický pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.

(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení. Zadavatel může pro vyhodnocování postupu klinického hodnocení, včetně vyhodnocování údajů o bezpečnosti a kritických parametrů účinnosti, ustavit nezávislou komisi hodnotící průběžně údaje. Tato komise doporučuje zadavateli, zda pokračovat, upravit nebo zastavit klinické hodnocení. Komise pracuje podle písemných pracovních postupů a vede písemné záznamy o svých jednáních.

(2) Při použití elektronického nebo dálkového systému vedení údajů o klinickém hodnocení zadavatel

c) zajišťuje, že navržené systémy dovolují změny údajů takovým způsobem, že jsou dokumentovány a vložené údaje nejsou vymazány,

b) udržuje standardní pracovní postupy pro používání těchto systémů,

a) zajistí a doloží, že tyto elektronické systémy splňují jím stanovená kritéria na úplnost, přesnost, spolehlivost a jsou vhodné pro daný účel,

f) zajišťuje odpovídajícím způsobem zálohování údajů,

e) vede seznam osob, které jsou oprávněny provádět změny údajů,

d) udržuje bezpečnostní systém zabraňující neoprávněnému přístupu k údajům,

g) zajišťuje zaslepení údajů, jestliže je klinické hodnocení zaslepeno, a to po dobu trvání zaslepení klinického hodnocení.

(3) Pokud jsou údaje či pozorování získané v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

(4) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů hodnocení.

(5) Zadavatel zajistí před zahájením a v průběhu klinického hodnocení vypracování a vedení dokumentace podle přílohy č. 3. Každý převod vlastnictví údajů získaných z klinického hodnocení a případné přerušení klinického vývoje hodnoceného léčiva oznámí zadavatel Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv.

(6) Zadavatel uchovává po ukončení klinického hodnocení dokumenty uvedené v příloze č. 3.

(7) Zadavatel má vypracované písemné postupy zajišťující, aby změny učiněné zástupci zadavatele v záznamech subjektů hodnocení byly nezbytné, dokumentované a odsouhlasené zkoušejícím. V případě uskutečnění takových změn zástupce zadavatele poskytne zkoušejícímu záznam o změnách a opravách.

(1) Po zahájení klinického hodnocení zadavatel nejpozději do 60 dnů informuje písemně Státní ústav pro kontrolu léčiv a etickou komisi pro multicentrická hodnocení, pokud taková komise k danému klinickému hodnocení vyjádřila své stanovisko o datu a místě, kde bylo klinické hodnocení zahájeno v České republice.

(2) O zahájení klinického hodnocení v daném místě informuje zkoušející etickou komisi, která k tomuto klinickému hodnocení vydala stanovisko a nad tímto hodnocením vykonává dohled.

(3) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 4.

(1) Za změny podmínek klinického hodnocení, které se ohlašují Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv a etickým komisím, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko, se považují dodatky protokolu spočívající zejména v podstatných změnách plánovaného počtu subjektů hodnocení, dávkování a délce podávání hodnocených léčivých přípravků, změnách vstupních a výstupních podmínek, vyhodnocovaných parametrů či postupů odběru vzorků. K ohlášení změny podmínek klinického hodnocení se přiloží doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti.

(2) Závažné změny podmínek klinického hodnocení, které mění charakter klinického hodnocení, zejména změny cílů klinického hodnocení, podstatné změny kritérií výběru subjektů hodnocení a podstatné změny hodnocených léčiv, se považují za nové klinické hodnocení, a v takovém případě se předkládá nová žádost o povolení.

c) opatřeních úřadů cizích států či etických komisí, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost subjektů hodnocení,

b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

a) změně svého sídla či adresy,

d) přerušení klinického hodnocení či jeho předčasném ukončení v České republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů; tato informace obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7,

e) zastavení vývoje léčiva.

(1) Informace o ukončení klinického hodnocení v České republice podle § 38 odst. 5 zákona obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7.

(2) Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 8.

c) hodnocená léčiva jsou balena tak, aby byla chráněna před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,

b) pro hodnocená léčiva jsou stanoveny vhodná doba, teplota a další podmínky uchovávání a v případě potřeby určeny i postupy pro konečnou úpravu hodnocených léčiv před podáním subjektům hodnocení a pomůcky pro jejich aplikaci a že hodnocená léčiva jsou stabilní po celou dobu jejich používání,

d) hodnocená léčiva jsou řádně označena podle odstavce 2 a případně kódována; v případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel zajišťuje, že hodnocená léčiva jsou kódována způsobem umožňujícím zaslepení a že systém kódování umožňuje rychlou identifikaci hodnoceného přípravku v případě, že to vyžaduje zdravotní stav subjektu hodnocení; každé porušení zaslepení musí být zjistitelné.

(1) Zadavatel zajišťuje, že

a) hodnocená léčiva jsou charakterizována přiměřeně stupni jejich vývoje,

b) lékovou formu,

(2) Označení vnějšího obalu hodnoceného léčiva uvádí

a) název zadavatele,

c) způsob podání,

d) množství léčiva obsaženého v balení,

e) název a sílu přípravku, jde-li o nezaslepená klinická hodnocení,

f) číslo šarže nebo kód identifikující obsah,

g) identifikaci klinického hodnocení,

h) identifikační kód subjektu hodnocení či místo pro jejich doplnění,

i) údaje o době použitelnosti hodnoceného léčiva formou uvedení data (měsíc/rok),

j) údaje o podmínkách jeho uchovávání,

k) text „Pouze pro použití v klinickém hodnocení“ nebo jiný text obdobného významu v českém jazyce,

l) pokyny k použití v českém jazyce a text „Chraňte před dětmi“ nebo jiný text obdobného významu v českém jazyce, je-li hodnocené léčivo používáno subjektem hodnocení bez přímého dohledu lékaře.

(3) V případě, že vnější obal je označen údaji podle odstavce 2, postačuje, když označení vnitřního obalu hodnoceného léčiva uvádí název zadavatele, číslo šarže anebo kód identifikující obsah. Je-li to možné, hodnocené léčivo se označí identifikačním kódem subjektu hodnocení. Jde-li o ampule, uvede se způsob podání.

(4) V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal hodnoceného léčiva označí dalším štítkem, na kterém se uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži.

(5) Pokud jsou v průběhu klinického vývoje hodnoceného léčiva provedeny významné změny lékové formy, zajistí zadavatel před použitím nové lékové formy v klinickém hodnocení údaje o nové lékové formě potřebné k posouzení, zda a do jaké míry provedené změny ovlivní farmakokinetický profil hodnoceného léčiva.

(6) Zadavatel neposkytne zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení hodnocené léčivo, dokud neobdržel všechny dokumenty potřebné v daném místě pro zahájení klinického hodnocení, zejména souhlasné stanovisko etické komise a povolení Státního ústavu pro kontrolu léčiv k provádění klinického hodnocení.

a) vedení záznamů dokládajících přepravu, příjem, uchovávání, vracení a likvidaci hodnocených léčiv,

(8) Zadavatel zajistí dostatečné množství hodnoceného léčiva pro přezkoušení specifikací v případě potřeby a uchovávání záznamů o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží; zadavatel zajistí uchovávání vzorků hodnoceného léčiva do vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení, pokud to umožňuje jejich stabilita.

(7) Zadavatel zajišťuje

b) vytvoření a uplatnění systému stahování hodnocených léčiv a dokumentování stahování, zejména stažení závadného léčiva, vrácení léčiv po ukončení klinického hodnocení a vrácení léčiv s ukončenou dobou použitelnosti,

c) vytvoření a uplatnění systému zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivy, včetně dokumentování tohoto zacházení.

(1) Dohled nad klinickým hodnocením zajišťuje zadavatel monitorováním klinického hodnocení, kterým ověřuje především, že

b) zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů,

c) klinické hodnocení probíhá v souladu s poslední schválenou verzí protokolu a jeho případnými dodatky, správnou klinickou praxí a právními předpisy.

a) práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení nejsou narušeny,

(2) Rozsah a způsob monitorování zadavatel určí s ohledem na cíl, účel, uspořádání, složitost, zaslepení, rozsah a cílové parametry daného klinického hodnocení. Monitorování se zpravidla provádí před zahájením, v průběhu a po ukončení klinického hodnocení.

(3) Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v místě hodnocení před zahájením klinického hodnocení, v jeho průběhu a při jeho ukončení (dále jen „monitoři“) a zajišťují součinnost zadavatele se zkoušejícími. Tyto osoby

a) mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,

b) jsou seznámeny s hodnocenými léčivy, protokolem, písemným informovaným souhlasem a dalšími písemnými informacemi poskytovanými subjektům hodnocení, standardními pracovními postupy zadavatele, správnou klinickou praxí a právními předpisy vztahujícími se ke klinickému hodnocení.

(4) Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle přílohy č. 9.

(1) Za audit se považuje systematické a nezávislé posouzení činností a dokumentů vztahujících se ke klinickému hodnocení, jež má určit, zda byly realizovány činnosti vztahující se ke klinickému hodnocení a zda byly zaznamenány, analyzovány a přesně hlášeny údaje podle protokolu, standardních pracovních postupů zadavatele, správné klinické praxe a právních předpisů.

(2) Zadavatel k provádění auditu určí osoby, které jsou nezávislé na prováděném klinickém hodnocení, nezajišťují jeho monitorování ani kontrolu zabezpečování jakosti (dále jen „auditoři“); auditoři mají náležitou kvalifikaci a znalosti potřebné k provádění auditů klinického hodnocení a jejich kvalifikace je dokumentována.

(3) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, jím vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.

(4) Plán auditů a zvolené postupy se přizpůsobují povaze klinického hodnocení, zejména s ohledem na údaje předkládané kontrolním úřadům, počtu subjektů hodnocení, typu a složitosti klinického hodnocení, míře rizika pro subjekty hodnocení a případně i nedostatkům s ohledem na dodržování zásad správné klinické praxe či právních předpisů zjištěným v dosavadním průběhu klinického hodnocení.

(5) Pozorování a nálezy auditorů se dokumentují a tyto záznamy se uchovávají v souladu s přílohou č. 3.

(6) Při zjištění nedostatků v činnosti zkoušejícího, zdravotnického zařízení nebo zadavatele s ohledem na dodržování protokolu, standardních postupů, správné klinické praxe a právních předpisů auditem provede zadavatel neprodleně nápravná opatření.

(7) Jestliže nedostatky podle odstavce 6 jsou závažné nebo trvalé, zadavatel ukončí účast zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení v klinickém hodnocení a informuje neprodleně o této skutečnosti etickou komisi a Státní ústav pro kontrolu léčiv. Stejným způsobem zadavatel postupuje, byly-li takové nedostatky zjištěny monitorováním klinického hodnocení podle § 20.